L’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) estem situats al barri de Bellvitge a l’Hospitalet de Llobregat, som un centre de recerca que treballem per millorar la salut i qualitat de vida de les persones. Fem recerca en oncologia, neurociències, medicina regenerativa i medicina translacional. La gran diversitat temàtica de la nostra recerca ens permet afrontar els problemes de salut des de moltes perspectives diferents, aportant solucions originals i innovadores.

La proximitat l’IDIBELL amb dos centres assistencials de referència com l’Hospital Universitari de Bellvitge (HUB) i l’Institut Català d’Oncologia (ICO), és fonamental perquè la recerca i la clínica estiguin ben interconnectades. Aquesta transferència bidireccional és necessària per posar al pacient al centre de la recerca, i així assegurar que l’activitat investigadora tingui un impacte directe a la qualitat de vida de les persones.

El nostres més de 15 anys d’experiència ens han ensenyat que no hi ha una sola manera d’abordar les malalties, sinó que cada pacient és diferent i desenvolupa la malaltia d’una manera determinada. Per això és important personalitzar-ne el maneig, el que es coneix com a Medicina Personalitzada: oferir un tractament individualitzat en funció de les necessitats de cada pacient, un dels objectius principals de l’IDIBELL.

El cas d’èxit de les malalties minoritàries. Del pacient al laboratori, i del laboratori al pacient

Dins la categoria de malalties minoritàries s’hi engloben totes aquelles patologies que afecten un percentatge reduït de persones, en concret, aquelles que afecten menys de 5 persones de cada 100.000. Tot i ser malalties poc prevalents, hi ha de 7000 a 8000 malalties minoritàries identificades fins al moment, amb la qual cosa, el nombre total de persones afectades arriba a les 400.000 a Catalunya i als 3 milions a tota Europa. Fins a un 80% de les malalties minoritàries són genètiques.

La gran varietat de malalties, la quantitat de condicions patològiques que s’hi inclouen i el nombre reduït de persones afectades per cadascuna, fa que es tracti de patologies molt difícils de diagnosticar i que en pocs casos hi hagi un tractament efectiu conegut.

El grup de recerca de la Dra. Aurora Pujol, metge genetista i professora ICREA de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) treballa en malalties minoritàries del cervell des de fa més de 20 anys. “Amb eines de medicina genòmica hem diagnosticat més de 400 pacients de tot el territori espanyol, hem  posat nom i cognoms, és a dir, hem identificat el gen responsable de 12 noves malalties, i hem trobat tractaments potencials per algunes d’elles, amb 4 medicaments orfes concedits per l’agència europea del medicament i 4 en assaigs clínics“, indica la Dra. Pujol. El model d’èxit d’aquest grup de recerca és la seva multidispilinaritat, el mateix grup engloba tots els passos del procés, des de el diagnòstic genètic i el descobriment de noves malalties, a la identificació de les seves causes moleculars utilitzant tecnologies multiòmiques, fins a la recerca del tractament. Hi treballen plegats bioinformàtics, genetistes, biòlegs moleculars i cel.lulars, bioquímics i clínics del servei de Neurologia de l’Hospital del Bellvitge (Drs Casasnovas i Velez-Santamaria).

En el primer pas del procés, el grup de la Dra. Pujol, en col·laboració amb el CNAG, realitza seqüenciacions de tot el genoma per trobar les mutacions responsables. “Comparem el genoma dels pacients amb malalties minoritàries sense diagnòstic amb les bases de dades de població sana i en busquem les variants rares o mutacions que només es troben en el pacient. Quan trobem gens sospitosos no associats encara a malaltia, contactem amb xarxes internacionals genòmiques buscant pacients amb la mateixa presentació clínica i variants en els mateixos gens, per identificar altres casos que confirmin que estem seguint una bona pista. Com si fóssim detectius que busquen pistes addicionals confirmatòries de la bona direcció. Aquelles variacions que trobem només en pacients amb símptomes similars i que no trobem en persones sanes podran ser els nous gens responsables d’aquestes  noves malalties rares no descrites fins ara“, explica la Dra. Pujol.

“Com si fóssim detectius que busquen pistes, aquelles variacions genètiques que trobem només en pacients amb símptomes similars i que no trobem en persones sanes podran ser els nous gens responsables d’aquestes  noves malalties rares no descrites” Dra. Aurora Pujol

Un cop identificada la causa genètica, el mateix grup de recerca estudia quins processos cel·lulars es veuen afectats per aquella mutació. Per fer-ho la millor opció és utilitzar les mateixes cèl·lules dels pacients, ja que tenen totes les mutacions i variacions genètiques originals. En la majoria de casos per a realitzar aquests estudis usen neurones derivades a partir de cèl·lules de la pell del mateix pacient.

“Gràcies als avanços en les tècniques de reprogramació cel·lular podem convertir els fibroblasts aconseguits en la biòpsia de pell en cèl·lules pluripotents (iPSc) i a partir d’aquestes, en neurones i fins i tot en cervells en miniatura (organoides cerebrals) on trobem els mateixos tipus de cèl·lules nervioses organitzades en estructures similars al cervell  -comenta la Dra. Pujol-. Aquestes cèl·lules obtingudes són capaces d’interaccionar entre elles i actuar de manera similar al mateix cervell del pacient, cosa que ens permet identificar els processos afectats amb molta més precisió en ocasions, que els models animals“.

Un cop identificat el problema l’últim pas és buscar-ne la solució. Per fer-ho es poden fer cribratges amb llibreries de fàrmacs que ja es troben al mercat, i analitzen si algun reverteix la disfunció causada per la mutació. Tal i comenta la Dra. Pujol, en a la majoria de casos usen fàrmacs ja aprovats per altres malalties, o bé, fàrmacs que ja han demostrat ser segurs en assajos clínics, d’aquesta manera si són eficaços en revertir la disfunció poden arribar a ser utilitzats a la clínica molt més ràpidament.

Un model de ratolí per a cada pacient de càncer

Actualment, quan es parla d’oncologia de precisió es fa referència al tractament basat en les propietats genètiques del tumor. És a dir, quan es diagnostica un tumor,  a més de tota la informació que ja es tenia del procés de diagnòstic com les analítiques o les imatges, l’oncòleg coneixerà les alteracions genètiques importants que té aquest tumor. Així, amb la integració de tota aquesta informació prendrà la decisió de quin és el millor tractament per a aquest pacient. Però moltes vegades aquest no es un procés fàcil i directe, i per això, és important desenvolupar eines que ens permetin identificar quin serà el millor tractament associat a aquestes alteracions genètiques.

A més, dos dels principals reptes que hi ha en els tractament contra el càncer són, tant disposar de fàrmacs efectius, com arribar a combatre les resistències que poden desenvolupar les cèl·lules tumorals envers els diferents tractaments. “El càncer no és una malaltia homogènia, al contrari, cada cas és diferent i en moltes ocasions és molt difícil de predir quin serà el tractament més eficaç per una persona en concret, o si, aquell càncer acabarà desenvolupant mecanismes que li permetin escapar de l’efecte del tractament”, explica el Dr. Alberto Villanueva, cap del grup de recerca en Quimioresistència Tumoral i Estromal de l’IDIBELL i de l’ICO, dins del programa ProCure.

“El càncer no és una malaltia homogènia, al contrari, cada cas és diferent i en moltes ocasions és molt difícil de predir quin serà el tractament més eficaç” Dr. Alberto Villanueva

El Dr. Villanueva detalla que el que determina si un tractament contra el càncer funciona o deixa de funcionar no només són les característiques individuals genètiques del tumor, sinó que l’entorn del tumor, la interacció entre diferents tipus de cèl·lules, o la localització del tumor. Per tant, estudiar en el laboratori in vitro quin és el tractament més eficaç per un pacient en concret només a partir de l’aïllament de les seves cèl·lules canceroses pot ser poc útil, ja que es perd tant la informació de l’entorn com la relació del fàrmac amb l’organisme sencer.

Per abordar aquests problemes han desenvolupat els models tumorals en ratolí, anomenats Ortoxenograft o Patient Derived Orthotopic Xenograft (PDOX). Aquests models es creen a partir de la implantació, mitjançant cirurgia, d’una biòpsia d’un tumor humà en el mateix teixit del ratolí, per exemple, si s’està estudiant un càncer de pulmó, una biòpsia fresca d’aquest tumor s’implantarà al pulmó del ratolí. Aquesta estratègia permet reproduir l’evolució natural del tumor, testar diferents fàrmacs i oferir alternatives terapèutiques basades en la resposta als tractaments obtingudes en el ratolí.

“Estudis genòmics i histològics han demostrat que els tumors implantats en ratolins conserven les característiques biològiques originals. Això ens permet estudiar en temps real quina és la millor opció terapèutica per aquell pacient en concret i avançar-nos a la evolució de la malaltia”, comenta el Dr. Villanueva.

“Estudis genòmics i histològics han demostrat que els tumors implantats en ratolins conserven les característiques biològiques originals. Això ens permet estudiar en temps real quina és la millor opció terapèutica per aquell pacient en concret i avançar-nos a la evolució de la malaltia”

El grup del Dr. Alberto Villanueva porta anys utilitzant aquests models per millorar el tractament contra el càncer. Entre d’altres han ajudat a trobar tractaments més efectius pel càncer d’ovari, de pulmó de cèl·lula no petita, el melanoma metastàtic o un tipus de tumor molt agressiu del teixit muscular anomenat rabdomiosarcoma que afecta nens. En el camp de la pediatria oncològica el grup del Dr. Villanueva, en estreta col·laboració amb el Servei d’Oncologia Pediàtrica de l’Hospital Universitari de la Vall d’Hebron han creat en les darrers anys un ampli banc de models generats amb biòpsies dels tumors més agressius que afecten als nens i nenes tumor.

L’equip del Dr. Villanueva també ha usat aquests models per realitzar estudis d’oncologia personalitzada en diversos tipus tumorals. Un exemple, és el cas d’un pacient afectat amb un tumor maligne de beina de nervis perifèrics. Aquest pacient havia seguit el tractament convencional al qual ja no responia, per això es va implantar una biòpsia del seu tumor en un model de ratolí i es va estudiar quina era la millor opció terapèutica pel pacient en temps real.

El Dr. Villanueva ens explica que: “Gràcies a la experiència que hem anat acumulant amb la recerca amb aquests models de ratolí el 2014 vam crear juntament amb l’IDIBELL, l’ICO i l’Hospital de Bellvitge la spin-off Xenopat S.L, ubicada al Parc Cientific de Barcelona (PCB). Vam crear la spin-off amb la intenció de col·laborar amb l’industria farmacèutica en el desenvolupament de nous fàrmacs contra el càncer, així com per a realitzar estudis d’oncologia personalitzada en temps real”.

Cèl·lules mare per tothom

Les cèl·lules mare  pluripotents podran renovar i restaurar el teixit danyat en una àmplia gamma de malalties. Aquesta, és una de les promeses de la medicina regenerativa, que a poc a poc es va obrint camí a la pràctica clínica. Tot i això, aquesta estratègia té una limitació: requereix l’obtenció de cèl·lules mare i induir la seva diferenciació cap al teixit cel·lular desitjat. Malauradament, aquest procés dura mesos i pot costar desenes de milers d’euros, a més, s’hauria de fer individualment per a cada pacient que ho necessités, el que ho converteix en una estratègia per ara inviable.

El grup de recerca de la Dra. Anna Veiga de l’IDIBELL i el P-CMRC està dissenyant i produint cèl·lules mare  que serien compatibles amb un percentatge significatiu de la població. L’objectiu és generar els suficients tipus de cèl·lules mare hipercompatibles per poder abastir el major nombre de pacients possible. “Seran necessàries unes 100 línies de cèl·lules per poder abastir la gran majoria de potencials pacients, però és una feina que només s’hauria de fer un cop“, assegura la Dra. Veiga.

L’obtenció d’aquestes cèl·lules mare hipercompatibles significaria un gran avenç no només mèdic i científic, sinó a més econòmic. “Els metges i investigadors, només necessitaran fer el pas de cèl·lules mare al tipus cel·lular desitjat per poder desenvolupar els seus projectes de recerca o tractaments, escurçant així els temps i reduint els costos“, afirma la Dra. Veiga.

“Només necessitaran fer el pas de cèl·lules mare al tipus cel·lular desitjat per poder desenvolupar els seus projectes de recerca o tractaments, escurçant així els temps i reduint els costos” Dra. Anna Vaiga

Com a material de partida s’utilitzen mostres de sang de cordó umbilical procedents  del Banc de Sang i Teixits amb qui es du a terme el projecte.

Per què la COVID-19 no ens afecta a tots per igual?

En el temps que portem convivint amb la COVID-19 hem vist que pot causar una gran varietat de símptomes, mentre que hi ha persones que superen la infecció pel coronavirus SARS-CoV2 amb símptomes lleus, com unes dècimes de temperatura, tos seca o una mica de malestar general; n’hi ha d’altres que les complicacions associades obliguen a ingressar-los a l’hospital sota vigilància o, inclús, a una unitat de cures intensives (UCI) amb ventilació assistida. Factors com l’edat avançada, el sexe masculí o patir certes patologies cròniques respiratòries o cardíaques semblen ser determinants per patir una pitjor evolució de la infecció i presentar complicacions greus. No obstant, ens queden molts altres factors per descobrir per tal d’explicar per què certes persones més joves i sense aquests factors de risc poden patir una COVID-19 molt greu.

Arribar a predir amb exactitud quins pacients desenvoluparan les formes més greus de la COVID-19 podria ajudar a realitzar intervencions primerenques, optimitzar programes de vacunació i en definitiva utilitzar estratègies personalitzades més efectives.

L’equip del Dr. Xavier Corbella de l’IDIBELL i de l’Hospital Universitari de Bellvitge, conjuntament amb l’equip de la Dra. Conxi Lázaro, també de l’IDIBELL i de l’ICO, han iniciat un projecte, amb finançament de La Marató de TV3, que busca identificar quins factors relacionats amb la resposta immunològica contra el coronavirus i/o quines variants genètiques predisposen a patir una COVID-19 greu. El projecte vol seqüenciar un conjunt de gens implicats en la resposta immunològica en front a la infecció amb SARS-CoV2 i comparar les variants identificades en diferents grups poblacionals. Principalment, l’objectiu és avaluar les diferències entre persones infectades amb símptomes lleus respecte a pacients amb símptomes greus, en busca de diferències que expliquin les diferents evolucions. A més, s’avaluarà si la presencia d’anticossos que interfereixen en la correcta funció del sistema immunitari pot contribuir al desenvolupament de formes greus de la COVID-19.

“Conèixer aquestes variants genètiques i diferències immunitàries individuals ens pot servir, per una banda, per conèixer millor el comportament del virus, i potser identificar noves formes de tractament, i per l’altra, la seqüenciació de gens o la identificació de certs anticossos ens podrien ajudar a reconèixer als pacients amb més risc i poder aplicar estratègies tan de prevenció com d’abordatge personalitzat“, comenta el Dr. Xavier Solanich, també investigador del projecte.