Mecanismes de resistència i progressió en el càncer de pròstata

Resum

La recerca del Dr. Aytes explota models de càncer de pròstata de ratolí dissenyats genèticament per descobrir mecanismes de progressió cap al càncer de pròstata avançat i resistent a la teràpia. El grup utilitza enfocaments computacionals per a l'anàlisi d'espècies creuades de dades fenotòpiques i preclíniques d'una gamma de perfils moleculars d'alt rendiment. De particular interès és el paper dels canvis modulats epigenèticament en els programes reguladors de gens en la resistència a la teràpia. El laboratori també està interessat en identificar biomarcadors moleculars per a l'estratificació de pacients i predir les respostes a l'atenció estàndard i les teràpies experimentals. Finalment, el laboratori també està fortament dedicat a la identificació de nous objectius a través d'interaccions letals sintètiques amb inhibidors de senyalització AR i altres medicaments aprovats mitjançant l'ús de proves CRISPR / Cas in vitro i in vivo.

40 Publicacions

Línies estratègiques

1. Mecanismes per a l'adquisició de l'fenotip independent d'AR: explotem els nostres models de càncer de pròstata de ratolí genèticament modificat (GEM) per identificar mecanismes de progressió i resistència a les teràpies anti-AR. A més, ens hem embarcat en l'ambiciós esforç d'identificar interaccions letals sintètiques amb l'estàndard d'atenció abiraterona i enzalutamida utilitzant el cribratge CRISPR / CAS9 en tot el genoma. També dins d'aquest tema de recerca estem invertits en un projecte de recerca bàsica amb l'objectiu de dilucidar el paper del canvi de conformació de la cromatina i la desregulació epigenètica en l'adquisició de la plasticitat de llinatge observada en pacients que progressen a un estat independent d'andrògens amb característiques neuroendocrines o variants escamoses que ja no utilitzi la senyalització AR per mantenir el creixement i la diferenciació.

2. Teràpies experimentals per al càncer de pròstata d'alt risc. La predicció dels pacients que probablement respondran als tractaments estàndardsd'atenció, així com als que són inherentment resistents, és un desafiament important en la investigació traslacional i l'oncologia clínica. El perfil molecular dels models de càncer pertorbats per fàrmacs permet l'anàlisi d'espècies creuades per comparar amb conjunts de dades humans en un intent d'identificar biomarcadors moleculars de resposta i resistència, així com predir fàrmacs que apostin a inhibir factors o vulnerabilitats específics de el càncer . Dins de la nostra línia de recerca en terapèutica experimental hem iniciat projectes amb l'objectiu d'expandir aquest ús terapèutic d'aquests tractaments en pacients de pròstata fins i tot sense deficiències evidents de recombinació homòloga o reparació de desajustos. Per tant, d'una banda, hem iniciat un cribratge CRISPR / CAS9 per a la interacció letal sintètica amb Rucaparib, un nou inhibidor de PARP, utilitzant models de càncer in vivo i in vitro basats en alteracions de PTEN; Kras o PTEN: p53, i d'altra banda, Estem interessats en investigar les possibles sinèrgies entre els inhibidors de PARP i els fàrmacs que es dirigeixen als reguladors mestres de la conformació de la cromatina.

3. Progressió i metàstasi de càncer de pròstata. Arran de la feina desenvolupada durant l'etapa postdoctoral del Dr. Aytes, el grup des del seu establiment a l'IDIBELL el 2016, ha continuat aquesta línia de recerca, que té com a objectiu identificar els impulsors funcionals i les dependències en la progressió metastàtica de el càncer de pròstata. Estem particularment interessats en la cruïlla entre el programa regulador executat per aquest mòdul FOXM1-CENPF i (i) l'adquisició del fenotip resistent a les teràpies estàndards d'atenció, (ii) l'aparició d'una major plasticitat cel·lular, característiques neuroendocrines i pluripotents característiques, i (iii) la potencial accionabilidad d'aquest programa oncogènic

Publicacions seleccionades

Suárez JF, Zamora V, Garin O, Gutiérrez C, Pont À, Pardo Y, Goñi A, Mariño A, Hervás A, Herruzo I, Cabrera P, Sancho G, Ponce de León J, Macías V, Guedea F, Vigués F, Castells M, Ferrer M, Multicentric Spanish Group of Clinically Localized Prostate C. Mortality and biochemical recurrence after surgery, brachytherapy, or external radiotherapy for localized prostate cancer: a 10-year follow-up cohort study. Sci Rep. 2022;12(1):12589-12589. doi:10.1038/s41598-022-16395-w.

Pané Foix M, Fernandez Calvo D, Condom Mundó I, Suarez Novo JF, Merino Serra E, Garcia Benett JR, Gomà Gàllego M, Yun Viladomat S, Vigués Julià F, Vidal Bel I. Clinical relevance of amyloid in prostate samples: a report on 40 patients. Histopathology. 2022;doi:10.1111/his.14717.

Rodríguez Barrueco,R;Latorre,J;Devis Jáuregui,L; Lluch,A; Bonifaci,N; Llobet,FJ; Olivan, M et al, A microRNA Cluster Controls Fat Cell Differentiation and Adipose Tissue Expansion By Regulating SNCG., Adv. Sci., 2022;9(4):doi:10.1002/advs.202104759

Peremiquel Trillas P, Paytubi S, Pelegrina B, Frias Gomez J, Carmona Á, Martínez JM, de Francisco J, Benavente Y, Barahona M, Briansó F, Canet Hermida J, Caño V, Vidal A, Zanca A, Baixeras N, Rodríguez A, Fernández Gonzalez S, Dueñas N, Càrdenas L, Aytés Á, Bianchi I, Pavón MÀ, Reventós J, Capellà G, Gómez D, Diaz M, Ponce J, Brunet J, Matias Guiu X, Bosch FX, de Sanjosé S, Alemany L, Pineda M, Marin F, Costas L. An Integrated Approach for the Early Detection of Endometrial and Ovarian Cancers (Screenwide Study): Rationale, Study Design and Pilot Study. J. Pers. Med. 2022;12(7):doi:10.3390/jpm12071074.

Plata Bello A, Apatov SE, Benfante NE, Rivero Belenchón I, Picola Brau N, Mercader Barrull C, Jenjitranant P, Vickers AJ, Fine SW, Touijer KA. Prevalence of High-Risk Prostate Cancer Metastasis to Cloquet's Ilioinguinal Lymph Node. J Urol. 2022;207(6):1222-1226. doi:10.1097/JU.0000000000002439.

Projectes seleccionats

18INT004. Mechanisms ant therapeutic targeting of NSD2 in advanced prostate cancer. DEPARTMENT OF DEFENSE. Budget: 352372,94. 2018-2023. PI: Aytes Meneses, Alvaro.

USA21005. Dissecting the role of cancer cell chromatin remodeling on the landscape of tumor immune microenvironment. DEPARTMENT OF DEFENSE. Budget: 465431,26. 2022-2025. PI: Aytes Meneses, Alvaro.

AEC21002. Dissecting EZH2-SWI/SNF antagonism to target cell plasticity in therapy resistant prostate cancer. Asociación Española Contra el Cáncer (AECC). Budget: 299363,42. 2021-2024. PI: Aytes Meneses, Alvaro.

20CEE005. RegARcis: Role of the SWI/SNF complex in the Androgen Receptor cistrome regulation. COMISSIÓ EUROPEA. Budget: 160932,48. 2020-2022. PI: EL BIZRI, RANA.

18PNJ004. IDENTIFYING SYNERGISTIC INTERACTIONS TO ANDROGEN RECEPTOR BLOCKADE WITH APALUTAMIDE IN GENETICALLY MODIFIED MOUSE MODELS OF CASTRATION RESISTANT PROSTATE CANCER: FOCUS ON BTK/BMX INHIBITORS AND EPIGENETIC DRUGS. Jansen . Budget: 161700. 2018-2023. PI: Aytes, Alvaro.

Més informació