Mecanismos de Resistencia y Progresión en el Cáncer de Próstata

Resumen

La investigación del Dr. Aytes explota modelos de cáncer de próstata de ratón diseñados genéticamente para descubrir mecanismos de progresión hacia el cáncer de próstata avanzado y resistente a la terapia. El grupo utiliza enfoques computacionales para el análisis de especies cruzadas de datos fenotópicos y preclínicos de una gama de perfiles moleculares de alto rendimiento. De particular interés es el papel de los cambios modulados epigenéticamente en los programas reguladores de genes en la resistencia a la terapia. El laboratorio también está interesado en identificar biomarcadores moleculares para la estratificación de pacientes y predecir las respuestas a la atención estándar y las terapias experimentales. Finalmente, el laboratorio también está fuertemente dedicado en la identificación de nuevos objetivos a través de interacciones letales sintéticas con inhibidores de señalización AR y otros medicamentos aprobados mediante el uso de pruebas CRISPR / Cas in vitro e in vivo.

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Líneas estratégicas

1. Mecanismos para la adquisición del fenotipo independiente de AR: explotamos nuestros modelos de cáncer de próstata de ratón genéticamente modificado (GEM) para identificar mecanismos de progresión y resistencia a las terapias anti-AR. Además, nos hemos embarcado en el ambicioso esfuerzo de identificar interacciones letales sintéticas con el estándar de atención abiraterona y enzalutamida utilizando el cribado CRISPR / Cas9 en todo el genoma. También dentro de este tema de investigación estamos invertidos en un proyecto de investigación básica con el objetivo de dilucidar el papel del cambio de conformación de la cromatina y la desregulación epigenética en la adquisición de la plasticidad de linaje observada en pacientes que progresan a un estado independiente de andrógenos con características neuroendocrinas o variantes escamosas que ya no use la señalización AR para mantener el crecimiento y la diferenciación.

2. Terapias experimentales para el cáncer de próstata de alto riesgo. La predicción de los pacientes que probablemente responderán a los tratamientos estándar de atención, así como a los que son inherentemente resistentes, es un desafío importante en la investigación traslacional y la oncología clínica. El perfil molecular de los modelos de cáncer perturbados por fármacos permite el análisis de especies cruzadas para comparar con conjuntos de datos humanos en un intento de identificar biomarcadores moleculares de respuesta y resistencia, así como predecir fármacos que apuesten a inhibir factores o vulnerabilidades específicos del cáncer. Dentro de nuestra línea de investigación en terapéutica experimental hemos iniciado proyectos con el objetivo de expandir este uso terapéutico de dichos tratamientos en pacientes de próstata incluso sin deficiencias evidentes de recombinación homóloga o reparación de desajustes. Por lo tanto, por un lado, hemos iniciado un cribado CRISPR / Cas9 para la interacción letal sintética con Rucaparib, un nuevo inhibidor de PARP, utilizando modelos de cáncer in vivo e in vitro basados en alteraciones de Pten; Kras o Pten: p53, y por otro lado, Estamos interesados en investigar las posibles sinergias entre los inhibidores de PARP y los fármacos que se dirigen a los reguladores maestros de la conformación de la cromatina.

3. Progresión y metástasis del cáncer de próstata. A raíz del trabajo desarrollado durante la etapa postdoctoral del Dr. Aytes, el grupo desde su establecimiento en el IDIBELL en 2016, ha continuado esta línea de investigación, que tiene como objetivo identificar los impulsores funcionales y las dependencias en la progresión metastásica del cáncer de próstata. Estamos particularmente interesados en el cruce entre el programa regulador ejecutado por este módulo FOXM1-CENPF y (i) la adquisición del fenotipo resistente a las terapias estándar de atención, (ii) la aparición de una mayor plasticidad celular, características neuroendocrinas y pluripotentes características, y (iiI) la potencial accionabilidad de este programa oncogénico

Publicaciones seleccionadas

Suárez JF, Zamora V, Garin O, Gutiérrez C, Pont À, Pardo Y, Goñi A, Mariño A, Hervás A, Herruzo I, Cabrera P, Sancho G, Ponce de León J, Macías V, Guedea F, Vigués F, Castells M, Ferrer M, Multicentric Spanish Group of Clinically Localized Prostate C. Mortality and biochemical recurrence after surgery, brachytherapy, or external radiotherapy for localized prostate cancer: a 10-year follow-up cohort study. Sci Rep. 2022;12(1):12589-12589. doi:10.1038/s41598-022-16395-w.

Pané Foix M, Fernandez Calvo D, Condom Mundó I, Suarez Novo JF, Merino Serra E, Garcia Benett JR, Gomà Gàllego M, Yun Viladomat S, Vigués Julià F, Vidal Bel I. Clinical relevance of amyloid in prostate samples: a report on 40 patients. Histopathology. 2022;doi:10.1111/his.14717.

Rodríguez Barrueco,R;Latorre,J;Devis Jáuregui,L; Lluch,A; Bonifaci,N; Llobet,FJ; Olivan, M et al, A microRNA Cluster Controls Fat Cell Differentiation and Adipose Tissue Expansion By Regulating SNCG., Adv. Sci., 2022;9(4):doi:10.1002/advs.202104759

Peremiquel Trillas P, Paytubi S, Pelegrina B, Frias Gomez J, Carmona Á, Martínez JM, de Francisco J, Benavente Y, Barahona M, Briansó F, Canet Hermida J, Caño V, Vidal A, Zanca A, Baixeras N, Rodríguez A, Fernández Gonzalez S, Dueñas N, Càrdenas L, Aytés Á, Bianchi I, Pavón MÀ, Reventós J, Capellà G, Gómez D, Diaz M, Ponce J, Brunet J, Matias Guiu X, Bosch FX, de Sanjosé S, Alemany L, Pineda M, Marin F, Costas L. An Integrated Approach for the Early Detection of Endometrial and Ovarian Cancers (Screenwide Study): Rationale, Study Design and Pilot Study. J. Pers. Med. 2022;12(7):doi:10.3390/jpm12071074.

Plata Bello A, Apatov SE, Benfante NE, Rivero Belenchón I, Picola Brau N, Mercader Barrull C, Jenjitranant P, Vickers AJ, Fine SW, Touijer KA. Prevalence of High-Risk Prostate Cancer Metastasis to Cloquet's Ilioinguinal Lymph Node. J Urol. 2022;207(6):1222-1226. doi:10.1097/JU.0000000000002439.

Proyectos seleccionados

18INT004. Mechanisms ant therapeutic targeting of NSD2 in advanced prostate cancer. DEPARTMENT OF DEFENSE. Budget: 352372,94. 2018-2023. PI: Aytes Meneses, Alvaro.

USA21005. Dissecting the role of cancer cell chromatin remodeling on the landscape of tumor immune microenvironment. DEPARTMENT OF DEFENSE. Budget: 465431,26. 2022-2025. PI: Aytes Meneses, Alvaro.

AEC21002. Dissecting EZH2-SWI/SNF antagonism to target cell plasticity in therapy resistant prostate cancer. Asociación Española Contra el Cáncer (AECC). Budget: 299363,42. 2021-2024. PI: Aytes Meneses, Alvaro.

20CEE005. RegARcis: Role of the SWI/SNF complex in the Androgen Receptor cistrome regulation. COMISSIÓ EUROPEA. Budget: 160932,48. 2020-2022. PI: EL BIZRI, RANA.

18PNJ004. IDENTIFYING SYNERGISTIC INTERACTIONS TO ANDROGEN RECEPTOR BLOCKADE WITH APALUTAMIDE IN GENETICALLY MODIFIED MOUSE MODELS OF CASTRATION RESISTANT PROSTATE CANCER: FOCUS ON BTK/BMX INHIBITORS AND EPIGENETIC DRUGS. Jansen . Budget: 161700. 2018-2023. PI: Aytes, Alvaro.

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