Els tumors creixen molt ràpidament i, en conseqüència, tenen una taxa de replicació de l’ADN molt alta per poder dur a terme les divisions cel·lulars constants. Per aquesta raó, molts tractaments antitumorals s’han centrat a reduir la síntesi de nucleòtids, els components bàsics de l’ADN, per evitar la replicació del genoma i, per tant, la divisió cel·lular. No obstant això, un grup de l’IDIBELL, acaba de publicar a la revista EMBO que la manca de nucleòtids afecta el pas anterior a la replicació de l’ADN, quan se sintetitzen les proteïnes necessàries per a la replicació i, en conseqüència, aquest procés podria ser objectiu de futurs tractaments.
Aproximadament el 80% dels nucleòtids s’incorporen als ribosomes, la maquinària responsable de sintetitzar noves proteïnes, i només el 15% es convertirà en part de l’ADN. Per replicar l’ADN d’una cèl·lula tumoral s’han de sintetitzar totes les proteïnes necessàries fer-ho, i això requerirà la síntesi de nous ribosomes, que al seu torn necessitaran nucleòtids per formar-se. El grup de Metabolisme i Càncer de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) ha descrit que el procés de biogènesi dels ribosomes (síntesi de nous ribosomes) pot detectar una caiguda en els nivells de nucleòtids i aturar la divisió cel·lular abans que comenci la fase de replicació de l’ADN. “Aquest sembla ser un mecanisme important de control”, diu Joffrey Pelletier, primer autor de l’article, i afegeix, “aquest mecanisme evita que la cèl·lula repliqui l’ADN en una situació transitòria de nucleòtids baixos, el que podria acabar amb dany en l’ADN “. Paradoxalment, si persisteix la manca de nucleòtids, la cèl·lula pot perdre aquest mecanisme de control i iniciar la fase de replicació, encara que aquesta serà lenta i imprecisa, causant danys a l’ADN i inestabilitat genòmica.
La proposta d’un nou objectiu antitumoral
Per reduir les reserves de nucleòtids, els autors combinen models genètics i farmacològics per inhibir l’acció de l’enzim IMPDH, un enzim limitant en la síntesi de nucleòtids. Els seus resultats mostren que la inhibició d’aquest enzim impedeix la replicació de l’ADN. L’estudi també mostra que, amb un elevat nivell d’inhibició del mateix enzim, la cèl·lula pot perdre aquest punt de control i permetre la replicació. Per tant, definir la dosi emprada seria important per aplicar el fàrmac clínicament.
Aquest estudi s’ha dut a terme gràcies a la col·laboració del grup de Ramón Salazar (OncoBell, ICO, Barcelona), Óscar Yanes (IISPV, CIBERDEM, Tarragona) i Neus Agell (IDIBAPS, Barcelona).