L’interferó, la clau de molts dels casos més greus de COVID-19 en persones joves

  • El consorci internacional Covid Human Genetic Effort ha descobert mutacions a vuit gens implicats en la via de senyalització de l’interferó, el primer element en la resposta antiviral, en persones joves que han patit pneumònies severes.
  • Un segon estudi del mateix consorci indica que altres pacients greus fabriquen anticossos contra la pròpia citocina, fet que bloquejaria la seva activitat. Ambdós estudis sumats assenyalen a la via de l’interferó com a responsable d’un 15% dels casos greus de la malaltia.
  • L’administració d’interferó en estadis primerencs de la malaltia podria ser beneficiosa pels pacients que presentin aquestes alteracions.
  • Els resultats de l’estudi, en el que hi participa l’IDIBELL, es publiquen avui a dos articles de la revista Science i tenen implicacions en la prevenció i tractament de la COVID-19.
5

L’edat, el sexe i la presència de patologies prèvies són els principals factors associats a un pitjor pronòstic de la COVID-19 però les causes que porten a persones joves sense comorbiditats a desenvolupar formes greus de la malaltia encara són desconegudes. En dos articles publicats avui a la revista Science i amb la participació de la Dra. Aurora Pujol, genetista i professora ICREA a l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), s’han identificat alteracions de l’interferó i les proteïnes de la seva via de senyalització com a marcadors predictors de severitat en aquests individus.

El consorci internacional COVID Human Genetic Effort, liderat per la Universitat de Rockefeller de Nova York, ha analitzat els genomes de 659 pacients greus de COVID-19 i ha trobat una alta freqüència de mutacions que afectarien als nivells d’interferó i a les proteïnes de les cèl·lules pulmonars responsables de la seva activitat. En concret, s’han detectat alteracions genètiques a vuit gens importants en la resposta immunitària contra els virus, mentre que un grup similar de pacients asimptomàtics o lleus no tenien aquestes mutacions.

Conèixer la importància d’aquestes alteracions en l’evolució de la malaltia es pot convertir en una eina terapèutica i preventiva important, i serà molt útil per a la selecció de població amb risc de desenvolupar una pneumònia severa, el que facilitarà el cribratge de pacients que requereixen una atenció especial i accés prioritari als respiradors artificials o la UCI. “Ara que coneixem una de les causes moleculars de per què algunes persones joves desenvolupen formes greus de la malaltia podem afinar les nostres opcions terapèutiques, com el tractament amb interferó”, afegeix Pujol.

Ara que coneixem una de les causes moleculars de per què algunes persones joves desenvolupen formes greus de la malaltia podem afinar les nostres opcions terapèutiques, com el tractament amb interferó

Aquesta llista de mutacions, que també podrien ser rellevants en altres virus, és possible que es vagi ampliant a mesura que s’estudiïn més casos. “Els malalts de COVID-19 amb pitjor pronòstic que no tenen cap d’aquestes alteracions, pot ser que tinguin alguna patologia prèvia no diagnosticada o altres susceptibilitats genètiques que causin una resposta immune incorrecta”, explica Pujol.

Els interferons, són proteïnes de senyalització similars a les hormones que són essencials en la defensa contra les infeccions víriques. Aquest tipus resposta immune és encara més important en la lluita contra el virus SARS-CoV-2, ja que el propi virus té mecanismes per reduir la producció d’interferó per part de les cèl·lules del sistema immunitari. Per tant, a les persones amb aquestes mutacions els efectes se sumarien i el virus passaria inadvertit per les defenses de l’organisme.

Els resultats són el fruit d’una col·laboració entre centenars de centres hospitalaris que van estar recollint mostres en els moments més crus de la primera onada de la pandèmia i d’investigadors que han seqüenciat i analitzat les dades fins i tot des del confinament. A part de l’IDIBELL, l’estudi també ha comptat amb la participació d’especialistes del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR).

Per altra banda, el Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG-CRG) va ser l’encarregat de l’anàlisi del genoma de pacients Covid-19 mitjançant el projecte finançat per la UE EASI-Genomics, que coordina el CNAG-CRG. La unitat dirigida per Marta Gut va oferir una seqüenciació de nova generació de grau clínic amb resposta ràpida que és fonamental en una pandèmia

 

Autoanticossos contra l’interferó

 

Els resultats genètics es complementen amb els d’un segon estudi publicat també avui a Science i on els científics del mateix consorci, en aquest cas amb la participació de l’IDIBELL i l’Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa, han trobat que molts d’aquests pacients joves que desenvolupen una forma severa de la COVID-19 estarien generant anticossos contra el seu propi interferó. Aquest fenomen reduiria l’activitat de les citocines produïdes, causant un efecte similar al de les mutacions descrites en el primer article.

Així doncs, els dos treballs reforçarien la importància de l’interferó en la resposta immunitària contra el coronavirus ja que deficiències en el seu funcionament, siguin genètiques o per la generació d’autoanticossos, estarien darrere de com a mínim un 15% de les pneumònies greus. Tot i això, no es descarta que aquest número pugui augmentar en un futur a l’estudiar altres elements implicats en aquest tipus de resposta immunitària o les seves vies antagòniques, que podrien estar estimulades.

 

Medicina genòmica en la gestió de pandèmies

 

L’estudi dels casos atípics, ja siguin individus d’edat avançada que són asimptomàtics o fins i tot que no s’infecten tot i estar exposats al virus, o de pacients joves sans en risc de perdre la vida, és una oportunitat per trobar les causes moleculars i biomarcadors genètics que ens donin pistes sobre l’evolució de la infecció i el pronòstic de cada pacient, a la vegada que ens ajuden a entendre la resposta immunitària a aquesta i a altres infeccions.

Conèixer els condicionants individuals que determinen la variabilitat clínica, obre noves vies per estudiar les malalties infeccioses i poder controlar millor les pandèmies. En aquest sentit, tant la genètica de l’hoste com les possibles variacions del virus i la càrrega viral en el moment del contagi són claus per determinar la severitat de la malaltia. La medicina personalitzada pot aportar solucions per detectar aquests individus amb un risc més alt, i per desenvolupar i aplicar tractaments més dirigits.

Aquests articles són un exemple del gran ventall d’aplicacions que té la darrera revolució biomèdica, la medicina genòmica i és un exemple de la seva transversalitat”, afirma Pujol. “El nostre grup té una llarga trajectòria en l’estudi de malalties genètiques del cervell però la crisi social i sanitària provocada per aquesta pandèmia ens ha empès a redirigir els esforços i a adaptar els nostres algoritmes d’anàlisi genòmica per poder estudiar la resposta immunitària a aquest nou virus. És una oportunitat per aprendre; i un bon exemple de treball en xarxa a nivell global que ajudarà a sortir abans d’aquesta crisi i a estar millor preparats a les futures pandèmies”.

Scroll to Top