Les doctores Lourdes Farré, del grup de recerca en quimioresistència del programa ProCURE (Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge – Institut Català d’Oncologia) i Sònia Guil, líder del grup RNA Regulador i Cromatina de l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, lideren un estudi que ha descobert que en una regió del genoma no codificant s’expressa una molècula intermèdia implicada en la regulació de processos clau per al desenvolupament i diferenciació de les cèl·lules, i per a l’expansió de cèl·lules tumorals.
El treball, publicat avui a Nature Communications, revela com la molècula d’ARN RPSAP52, dispara la proliferació de les cèl·lules i anul·la la seva diferenciació, facilitant que les cèl·lules tumorals es multipliquin i s’estenguin.
Les regions no codificants del genoma són seqüències d’ADN que no codifiquen per a una proteïna i que per tant no es consideren gens convencionals. Normalment, al processar l’ADN d’una regió que sí codifica, d’un gen, es posa en marxa una maquinària que llegeix l’ADN, el transcriu a una altra molècula d’ARN més senzilla i aquesta transcripció es tradueix a una proteïna amb una funció específica.
Per contra, algunes regions que no codifiquen per cap proteïna sí que poden llegir-se i transcriure, encara que al final no es tradueixin, i generen molècules intermediàries de les quals val la pena estudiar-ne la seva funció perquè poden ser claus en la regulació i senyalització dels processos cel·lulars. És el cas d’aquest estudi.
Les investigadores han estudiat una seqüència no codificant vinculada a una seqüència que sí que codifica per a un oncogèn comú en diferents tipus de càncer, l’HMGA2. La seqüència que origina RPSAP52, està just “al davant” de l’HMGA2, i s’ha descobert que regula la cadena d’esdeveniments responsables de que les cèl·lules tumorals augmentin en nombre i els teixits cancerosos s’expandeixin.
“RPSAP52 és un transcrit antisentit i regula tota la via de senyalització HMGA2 / IGF2BP2 / RAS. Aquesta és una via amb un caràcter altament pro-proliferatiu i anti-diferenciador de les cèl·lules. Quan s’activa promou el creixement de les cèl·lules i manté l’estat des-diferenciat tan típic de les cèl·lules tumorals més agressives”. Explica Guil.
Farré afegeix que en condicions normals, en cèl·lules sanes, RPSAP52 només s’expressa a nivell embrionari i està silenciat en la major part dels teixits adults. En un gran nombre de càncers, però, es re-expressa de forma aberrant i promou el caràcter pluripotent i d’alta replicació.
L’estudi s’ha realitzat combinant assajos in vitro amb estudis in vivo en models animals, i s’ha confirmat el paper tumorigènic de RPSAP52 en tumors de mama i sarcoma, en els quals fins i tot pot tenir un valor predictiu com a biomarcador.
Les investigadores observen que el fet que aquest ARN no codificant s’expressi en la majoria dels tumors humans i jugui un paper rellevant reforça la funció del genoma no codificant, sovint subestimada en la regulació dels programes cel·lulars i especialment en el context patològic. “Des del punt de vista de la investigació traslacional, les troballes són significatives perquè aquest tipus de molècules sovint estan presents en nivells baixos i per tant es poden atacar i eradicar més fàcilment que els gens codificants” defensa Guil.
Els propers passos per avançar en aquesta línia d’investigació se centraran en generar models tumorals in vivo en els quals es pugui assajar l’administració de petites molècules que destrueixin RPSAP52, per estudiar el seu efecte en el creixement tumoral.