Un consorci internacional de científics, amb participació de centres espanyols com l’IDIBELL, el CIBERER i l’Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, ha identificat variants genètiques en gens no codificants essencials que causen trastorns del neurodesenvolupament (NDD) prèviament no diagnosticats en cohorts de pacients. Les troballes han estat publicades a la revista científica Nature Genetics, d’alt impacte.
Més enllà dels gens codificants: com els errors en el processament de l’ARN provoquen malalties cerebrals
Mentre que la majoria dels diagnòstics genètics se centren en gens que codifiquen proteïnes, aquesta investigació va aplicar una estratègia diferent: va analitzar 50 gens no codificants que produeixen snRNA, petites molècules d’ARN que formen part de l’espliceosoma — una maquinària molecular que edita l’ARN perquè pugui traduir-se correctament en proteïnes.
En àmplies cohorts franceses i internacionals (incloses espanyoles) de persones amb NDD sense resoldre, els investigadors van identificar variants patogèniques (causants de malaltia) en dos nous gens snRNA clau: RNU5B-1, ara confirmat com a nou gen associat a NDD, i RNU5A-1, proposat com un fort candidat. Així mateix, el gen RNU4-2, prèviament vinculat a la síndrome ReNU, ha estat confirmat com a causant de malaltia, i aquest estudi demostra que la presentació clínica varia segons la posició de la mutació en el gen.
Aquestes troballes revelen una nova categoria de malalties genètiques: aquelles que afecten la maquinària cel·lular encarregada de processar les instruccions genètiques, més que a les instruccions en si.
Quan falla la maquinària de l’ARN: del descobriment genètic al diagnòstic
Les variants identificades afecten regions altament conservades dels snRNA, interferint amb la capacitat de l’espliceosoma per reconèixer i unir correctament els segments d’ARN. Això provoca errors subtils però generalitzats en el processament de l’ARN, que poden impactar greument en el desenvolupament cerebral.
“Aquestes variants són majoritàriament de novo, és a dir, no heretades de cap dels pares, i no es poden detectar mitjançant proves genètiques estàndard com la seqüenciació de l’exoma”, explica la Dra. Aurora Pujol, professora ICREA a l’IDIBELL, on és líder del grup de recerca en Malalties neurometabòliques, i coautora de l’estudi, l’experiència científica de la qual va ser clau per a la caracterització clínica i funcional dels casos, en col·laboració amb CIBERER i IMPaCT Genòmica.
Gràcies a la seqüenciació del genoma complet, la col·laboració internacional i els estudis funcionals avançats centrats en ARN, l’equip va poder diagnosticar desenes de nens amb trastorns neurològics prèviament sense explicació.
Una nova frontera per diagnosticar trastorns del neurodesenvolupament rars no resolts
L’estudi amplia l’espectre conegut de la síndrome ReNU, mostrant formes més lleus o més greus segons la ubicació de la variant en el gen RNU4-2. També estableix RNU5B-1 com un gen causant de NDD i destaca RNU5A-1 com un candidat clau.
Aquest treball demostra, a més, que els gens no codificants —sovint ignorats en les rutes diagnòstiques estàndard— poden estar darrere de malalties cerebrals greus. I subratlla que l’anàlisi dirigida de gens d’ARN i la seva funció pot oferir respostes en casos que, d’una altra manera, romandrien sense diagnòstic.
“Això canvia la forma en què abordem els casos no diagnosticats”, conclou la Dra. Pujol. “Si volem donar respostes a les famílies, hem de mirar més enllà dels sospitosos habituals i incloure la maquinària de l’ARN en les nostres estratègies diagnòstiques.” En el treball hi participen també la Dra. Agatha Schlüter, investigadora postdoctoral a IDIBELL, i el Dr. Agustí Rodríguez-Palmero, neuropediatra de l’Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona i investigador del Grup de Recerca Neuromuscular de Badalona (GRENBA) de l’Institut d’Investigació Germans Trias i Pujol (IGTP).
L’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) és un centre de recerca creat el 2004 i especialitzat en càncer, neurociència, medicina translacional i medicina regenerativa. Compta amb un equip de més de 1.500 professionals que, des de 73 grups de recerca, publiquen més de 1.400 articles científics a l’any. L´IDIBELL està participat per l´Hospital Universitari de Bellvitge i l´Hospital de Viladecans de l´Institut Català de la Salut, l´Institut Català d´Oncologia, la Universitat de Barcelona i l´Ajuntament de L´Hospitalet de Llobregat.
IDIBELL és membre del Campus d´Excel·lència Internacional de la Universitat de Barcelona HUBc i forma part de la institució CERCA de la Generalitat de Catalunya. L’any 2009 es va convertir en un dels cinc primers centres de recerca espanyols acreditats com a institut de recerca sanitària per l’Institut de Salut Carlos III. A més, forma part del programa HR Excellence in Research de la Unió Europea i és membre d’EATRIS i REGIC. Des de l’any 2018, l’IDIBELL és un Centre Acreditat de la Fundació Científica AECC (FCAECC).