Investigadors del Programa d’Epigenètica i Biologia del Càncer de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), liderats pel Dr. Àlex Vaquero, han proposat un nou mecanisme de regulació de la via NF-κB, associada a l’envelliment cel·lular accelerat, basat en l’anàlisi de la funció de la proteïna SirT6. Els resultats del seu treball, publicats a Nature communications, indiquen un doble mecanisme d’inhibició de la via vinculada a l’acció de SirT6 sobre la cromatina. L’estudi ha estat desenvolupat en col·laboració amb el grup del Dr. Manel Esteller, també a l’IDIBELL.

SirT6 és una sirtuïna, un enzim implicat en la resposta cel·lular a l’estrès. Concretament, SirT6 protegeix l’estabilitat del genoma i regula l’equilibri metabòlic (homeòstasi), i per estudis anteriors ja se sabia que la seva pèrdua dona lloc a un fenotip d’envelliment accelerat associat a la hiperactivació de la via de NF-κB, una família de factors de transcripció que regula la resposta cel·lular a una gran varietat de condicions fisiològiques i que té un paper clau al càncer, la resposta inflamatòria i el  sistema immune.

Fins ara, s’havia proposat com a hipòtesi que SirT6 mantenia baix el nivell d’activació de la via NF-κB, bloquejant-la de forma específica un cop aquesta havia rebut una senyal d’activació. “En el nostre estudi, no obstant, hem identificat un nou mecanisme associat a aquesta regulació, pel qual Sir T6 no només controla NF-κB a nivell de desactivació de gens repressors específics, sinó que també controla l’activació d’un repressor general de la via”, explica el Dr. Álex Vaquero, autor principal de l’estudi.

Gràcies a diversos estudis bioquímics realitzats en col·laboració amb la unitat de suport científic-tècnic de proteòmica de l’IDIBELL, els investigadors han observat com SirT6 interacciona amb Suv39h1, un enzim capaç d’afegir grups metil en una determinada regió d’una histona (H3K9me3). SirT6 promou la monoubiquitinització de Suv39h1 (Suv39h1mUb) catalitzada per l’enzim SKP2. Aquesta modificació és d’especial interès, ja que es produeix en residus de cisteïna en lloc de lisina, fet que fins ara només s’havia observat en molts pocs casos, i majoritàriament en proteïnes virals o del peroxisoma. Aquesta és la primera descripció d’aquesta modificació en un factor nuclear a eucariotes superiors.

“La principal funció de la ubiquitinització és la de marcar proteïnes – mitjançant l’addició de moltes unitats d’ubiquitina – per la seva degradació pel proteosoma.  En el treball que es presenta, no obstant, la monoubiquitinització juga un altre paper, ja que interfereix amb l’únió de Suv39h1 a la cromatina i promou que aquest enzim “salti” de la cromatina, activant el gen que actua com a repressor general de la via NF-κB”, afegeix el Dr. Vaquero.

Els investigadors han determinat que aquest nou mecanisme d’inactivació de la via NF-κB depenent de SirT6 depèn en gran mesura del grau d’estrès cel·lular, però encara queden incògnites per resoldre. “Aquest treball obre camí en l’estudi de les funcions de la ubiquitinització de les proteïnes del nucli cel·lular, i dibuixa un panorama regulatori d’aquestes modificacions molt més complex del que s’havia anticipat”, conclou l’investigador de l’IDIBELL.