La sobreactivació coordinada de les vies de senyalització de TGFb i CXCR4 confereix propietats migratòries a les cèl·lules de carcinoma hepatocel·lular
La troballa permetrà detectar quins pacients beneficiaria una teràpia inhibidora del TGFb Investigadors del grup de Claus Biològiques del Fenotip Invasiu i Metastàtic de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) liderats per Isabel Fabregat han descobert la relació entre les vies de senyalització del TGFb i del CXCR4 en carcinoma hepatocel·lular (HCC). La citoquina TGFb depèn de CXCR4 per induir a les cèl·lules tumorals capacitat migratòria .

Els resultats de l’estudi s’han publicat en l’edició electrònica de la revista Hepatology .

Funció dual del TGFb

El TGFb és una citoquina, un tipus de proteïna, que en condicions normals i en estadis molt primerencs de la tumorogènesi actua com a supressor tumoral ja què inhibeix el creixement i indueix mort cel·lular.

No obstant això, a mesura que avança el procés tumoral, les cèl·lules adquireixen mutacions o alteracions epigenètiques que els permeten superar l’efecte supressor de TGFb i respondre a aquesta citoquina adquirint un fenotip mesenquimal que confereix a les cèl·lules més capacitat migratòria, fenomen molt important en la metàstasi tumoral.

“Des de fa uns anys” ha explicat Isabel Fabregat “diversos grups treballem en trobar fàrmacs que inhibeixin la via del TGFb. Però és important establir paràmetres que ens permetin predir si un tumor respondrà a la inhibició de TGFb de manera que controli la progressió tumoral o si per contra respon creixent més”.

Relació entre TGFb i CXCR4

En aquest sentit, els resultats de l’estudi demostren que algunes línies cel·lulars de carcinoma hepatocel·lular (HCC) presenten sobreactivació de la via del TGFb (per augment en la producció d’aquest factor) i correlaciona sempre amb més capacitat de migració cel·lular. Un aspecte rellevant de l’estudi ha estat la demostració que aquesta capacitat depèn d’una altra via: la de la proteïna CXCR4, l’expressió de la qual depèn de TGFb. Els investigadors van comprovar aquesta dependència a l’inhibir CXCR4 i observar que bloquejava la migració induïda per TGFb en les cèl·lules tumorals .

Els resultats in vitro es van corroborar tant en models de ratolí com en mostres humanes de HCC. “Quan analitzem els nivells de CXCR4 en teixits de pacients” ha explicat Fabregat “observem que alts nivells d’aquesta proteïna correlacionen sempre amb sobreactivació de la via del TGFb i, el més interessant, aquests pacients presentaven un fenotip de cèl·lula tumoral menys diferenciada , i potencialment més agressiva. A més, CXCR4 es localitzava de forma preferencial en les àrees d’invasió tumoral ” .

Futura aplicació clínica

“A nivell clínic” explica la investigadora “creiem que aquells pacients que revelin una sobreactivació de TGFb coincident amb una alta expressió de CXCR4 als fronts d’invasió del tumor, poden ser candidats a potencials teràpies inhibidores del TGFb”.

Aquest estudi s’ha realitzat en col·laboració amb Emilio Ramos de la Unitat de Cirurgia Hepàtica i Teresa Serrano de la Unitat d’Anatomia Patològica de l’Hospital Universitari de Bellvitge . “El nostre grup realitza una investigació molt bàsica però gràcies a la col·laboració amb els clínics tenim una vessant més translacional perquè podem corroborar els nostres resultats no només en models animals sinó també en mostres humanes i estudiar si poden tenir repercussió a nivell clínic ” ha dit la investigadora.

Referència de l’article

Bertran E., Crosas-Molist E., Sancjo P., Caja L., López-Luque J., Navarro E., Egea G., Lastra R., Serrano T., Ramos E. and Fabregat I. Overactivation of the TGFb pathway confers a mesechymal-like phenotype and CXCR4-dependent migratory properties to liver tumor cells. Hepatology. Octubre 2013