Un equip de l’Institut de Neurociències de la Universitat de Barcelona ha participat en el disseny del primer fotofàrmac —el JF-NP-26, activat per la llum— per al tractament del dolor. La recerca, feta amb models animals i publicada a la revista eLife, l’han encapçalat els equips dirigits pel professor Francisco Ciruela, de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la Universitat de Barcelona, l’Institut de Neurociències de la UB i l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), i el Dr. Amadeu Llebaria, del Grup de Química Mèdica i Síntesi (MCS) de l’Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC-CSIC).

En general, la farmacologia convencional presenta limitacions importants —distribució lenta i imprecisa del fàrmac, falta d’especificitat espacial o temporal en l’organisme, dificultat en l’ajust de la dosi, etc.— que poden restringir l’acció terapèutica de qualsevol fàrmac. En aquest context, l’optofarmacologia és una disciplina emergent en farmacologia que es basa en l’ús de la llum per controlar l’activitat dels medicaments. Així doncs, aplicant llum sobre un fàrmac fotosensible, se’n pot controlar el procés d’acció farmacològica amb precisió espacial i temporal.

El nou treball publicat a la revista eLife ha culminat amb el disseny d’un fotofàrmac (JF-NP-26) amb potencials aplicacions terapèutiques per tractar el dolor, una molècula que es pot activar amb llum localment i quan es vol, és a dir, amb una alta resolució espaciotemporal.

«En l’àmbit clínic no existeix cap precedent de l’ús de l’optofarmacologia per millorar el tractament del dolor ni de cap patologia relacionada amb el sistema nerviós. En el terreny preclínic, és a dir, amb models animals, aquest és el

primer fotofàrmac dissenyat per al tractament del dolor in vivo», detalla el professor Francisco Ciruela.

En aquesta nova proposta d’optofarmacologia, un fàrmac amb un mecanisme d’acció conegut (per exemple, un analgèsic) es modifica químicament per fer-lo fotosensible i inactiu. Aquest fotofàrmac s’activa quan és irradiat per un feix de llum, dirigit mitjançant una fibra òptica, d’una longitud d’ona apropiada i amb precisió mil·limètrica sobre el teixit diana (cervell, pell, articulacions, etc.).

El fotofàrmac JF-NP-26 és el que s’anomena un photocaged, és a dir, una molècula emmascarada químicament i inactiva, que s’activa mitjançant la llum. Comparat amb altres compostos fotosensibles, el JF-NP-26 és una molècula

que quan s’administra a un animal no té cap efecte farmacològic fins que el teixit diana és irradiat amb llum de l’espectre visible (amb una longitud d’ona de 405 nm). A més, JF-NP-26 no mostra efectes tòxics ni indesitjables en animals, ni tan sols en dosis elevades en estudis de curta durada.

La il·luminació del fotofàrmac indueix un trencament en la molècula JF-NP-26 que allibera la molècula activa (raseglurant), que bloqueja el receptor metabotròpic de glutamat tipus 5 (mGlu5), implicat en moltes funcions neuronals com ara la transmissió neuronal del dolor. El bloqueig d’aquest receptor permet anul·lar la transmissió del dolor des de la perifèria del cos fins al cervell de l’organisme. Aquest bloqueig el podem produir tant en les neurones perifèriques com en el sistema nerviós central (cervell) i generar, en tots dos casos, un efecte analgèsic com a resultat final.

«La molècula generada per l’acció de la llum —el raseglurant— no pertany a cap grup de fàrmacs de l’arsenal farmacològic clàssic contra el dolor: els antiinflamatoris no esteroidals o AINE (paracetamol, ibuprofèn) i els opioides (morfina, fentanil). En conseqüència, en aquest treball es descriu un mecanisme analgèsic poc explorat fins ara», detalla el professor Ciruela.

«Curiosament —afegeix l’investigador—, el raseglurant va ser explorat en assajos clínics com a analgèsic contra la migranya però es va descartar per la seva hepatotoxicitat. Aquesta nova aproximació optofarmacològica del raseglurant pot evitar-ne els efectes adversos en el fetge i obre el camí per emprar-lo com a analgèsic».

L’optofarmacologia perfila un nou horitzó en la descoberta de nous analgèsics i de vies d’administració i control de l’acció farmacològica. Aquesta disciplina pot ajudar a ampliar el ventall terapèutic en la lluita contra el dolor i reduir notòriament els efectes indesitjables de molts fàrmacs (per exemple, el risc elevat d’addicció de la morfina, la baixa eficàcia analgèsica dels AINE davant el dolor intens i crònic, etc.).

«Si comparem les molècules biològiques naturals que actuen en els éssers vius amb els fàrmacs, veiem que les primeres funcionen amb una gran precisió, actuant de manera localitzada, amb unes dosis regulades i una durada definida. En canvi, els fàrmacs que tenim actuen a tots els llocs i poc controladament. L’ús de molècules regulades per llum intenta superar aquestes mancances per poder obtenir fàrmacs més precisos que actuïn imitant les molècules biològiques», afirma el Dr. Llebaria. L’equip del Grup MCS de l’IQAC-CSIC participa actualment en diversos projectes de fotofarmacologia, en concret, en el disseny i la síntesi de diverses molècules activables mitjançant la llum. «Aquesta aproximació és més complexa que la d’un fàrmac convencional ja que, a més de les propietats terapèutiques, s’han d’optimitzar les respostes fotoquímiques i fotofísiques de la molècula», apunta Llebaria.

L’equip de la UB i l’IDIBELL està desplegant línies de recerca en optofarmacologia per donar resposta a molts problemes associats a la farmacologia convencional. «En l’actualitat, estem explorant altres molècules amb mecanismes d’acció diferent però basats també en receptors de membrana acoblats a la proteïna G, la major diana terapèutica a dia d’avui. Així doncs, tenim fotofàrmacs que estem estudiant per tractar la malaltia de Parkinson o la psoriasi. També explorem la utilització optofarmacològica de llum amb diferents longitud d’ona (verda, groga i vermella), que són menys tòxiques encara. En un escenari de futur, no podem descartar que algunes simptomatologies es puguin alleujar amb la implantació de fibres òptiques al cervell, tal com s’implanten elèctrodes en l’estimulació cerebral profunda en la malaltia de Parkinson», remarca Francisco Ciruela.

A més dels grups de la UB-IDIBELL i del CSIC, també participen en el treball investigadors de l’Institut Químic de Sarrià, la Universitat Autònoma de Barcelona, l’Institut de Genòmica Funcional (IGF) de la Universitat de Montpeller (França), la Universitat la Sapienza de Roma i l’Institut Neuromed (Itàlia). «Cal destacar la necessitat d’impulsar la col·laboració entre grups de recerca de diferents àmbits de la ciència per explorar nous camins que permetin entendre la complexitat biològica i desplegar tot el potencial per crear tecnologies radicalment noves en la millora de la salut humana», expliquen els investigadors que han liderat el projecte.