Un estudio internacional con la participación de IDIBELL asocia nuevos defectos genéticos e inmunológicos con la COVID-19 grave

El gen TLR7 es básico para conformar mecanismos de respuesta al virus y presentar deficiencias puede conducir a casos graves de SARS-CoV-2 en personas jóvenes. La presencia de autoanticuerpos contra los interferones de tipo I aumenta con la edad y se confirma que incrementaría la gravedad de COVID-19 en mayores de 70 años. El 20% de los muertos a cualquier edad tendría autoanticuerpos contra interferones tipo I, siendo el factor de riesgo más importante encontrado hasta ahora. Mientras los errores genéticos son más comunes en pacientes más jóvenes, los autoanticuerpos contra los interferones de tipo I aparecen sobre todo en pacientes mayores.

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El IDIBELL ha participado en una investigación internacional que apunta nuevos defectos genéticos e inmunológicos como causa de una COVID-19 grave o crítica. El estudio, liderado por la Universidad Rockefeller de Nueva York y el Hospital Necker-Enfants Malades de Paris, también ha contado con la participación del Hospital Universitario Vall d’Hebron y el Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) y ha resultado en dos publicaciones en la revista Science Immunology. Las dos investigaciones se centran el papel del gen TLR7 y los autoanticuerpos contra los interferones de tipo I.

 

 

Mutaciones en el gen TLR7 y el riesgo de COVID-19 grave en gente joven

 

El primero de los estudios establece que los pacientes con mutaciones o deficiencias en el gen TLR7 tienen más posibilidades de sufrir COVID-19 grave o crítico, a cualquier edad. El TLR7 es un gen del sistema inmunitario que contribuye a la producción de los interferones de tipo I (IFN-I), que son claves para construir una respuesta inmunitaria esencial contra el SARS-CoV-2. De este modo, la existencia de defectos en el TLR7 supone un factor de mal pronóstico de presentar un diagnóstico grave. «Hemos visto que estos errores genéticos aparecen sobre todo en pacientes más jóvenes, de menos de 60 años«, indica el Dr. Pere Soler, investigador del VHIR.

 

Por otra parte, TLR7 es un gen que se encuentra en el cromosoma X y por ello tiene un papel muy importante en hombres y sólo ocasionalmente en mujeres. Esto podría ayudar a explicar el peor pronóstico de la COVID-19 en hombres respecto a las mujeres. En el caso del sexo femenino, las personas tienen dos cromosomas X y, por tanto, el riesgo de tener complicaciones por esta causa es menor.

 

En cuanto a los 1.202 individuos estudiados durante la investigación, 20 de los pacientes entre los 7 y los 71 años presentaron deficiencias en el TLR7. Igualmente, estas personas no habían presentado diagnósticos o enfermedades graves previas. Además, ninguno de los pacientes asintomáticos o con cuadros leves presentaban esta afectación.

 

 

La presencia de autoanticuerpos contra los interferones de tipo I y el riesgo de COVID-19 en ancianos

 

Desde el inicio de la pandemia se ha demostrado que la edad es el principal factor de riesgo para padecer COVID-19. En concreto, el riesgo de hospitalización y muerte por neumonía se duplica cada 5 años. El segundo de los artículos que se presentan confirma que este incremento en el riesgo se explica, al menos en parte, por la presencia de autoanticuerpos contra IFN de tipo I, es decir, el desarrollo de una respuesta autoinmune contra los interferones de tipo I propios. Este estudio ha tratado de demostrar la capacidad neutralizante de estos autoanticuerpos frente concentraciones similares a las circulantes en el cuerpo humano, a diferencia de estudios anteriores.

 

«Estos dos estudios reafirman y expanden los hallazgos de dos artículos publicados en Science en septiembre pasado: el problema con COVID-19 no es el virus, sino el sistema inmunitario«, explica la Dra. Aurora Pujol, jefa del grupo de Enfermedades Neurometabólicas del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y investigadora del CIBERER. Y sigue: «El interferón es la respuesta antiviral clave de la célula y cuando el sistema inmunitario envejece, aumentan los autoanticuerpos contra las proteínas propias«.

 

Los nuevos resultados muestran que, en global, un 13,6% de los pacientes con COVID-19 tienen este tipo de autoanticuerpos. El porcentaje aumenta hasta el 20% en pacientes mayores de 80 años con esta condición, lo que en parte explicaría el incremento del riesgo para COVID-19 grave en el caso de las personas mayores. «La importancia de la respuesta al interferón se pone de manifiesto en la prevalencia de los autoanticuerpos contra el interferón de las personas que murieron, es el principal factor de mal pronóstico encontrado hasta ahora y aumenta con la edad«, afirma la Dra. Pujol, investigadora ICREA en el IDIBELL.

 

Cabe destacar que estos autoanticuerpos son una causa y no una consecuencia de la infección por SARS-CoV-2, y que se encuentran también en la población general e incrementan con la edad. En menores de 70 años, entre un 0,17 y un 1,1% de los individuos tienen autoanticuerpos y, en mayores de 70, se encuentran en entre un 1,4% y un 4,4%. Entre 80 y 85 años se observa un incremento de hasta 4,2 a 7,1%. «Con la edad, el sistema inmunitario se va envejeciendo: es lo que se conoce como inmunosenescencia. Esto hace que sea más probable que aparezcan fenómenos de autoinmunidad como este«, razona el Dr. Soler.

 

Para este análisis, los investigadores estudiaron muestras de sangre de 3.595 pacientes hospitalizados por COVID-19 crítica, 623 pacientes graves, 1.639 pacientes con infección leve o asintomática y 34.159 individuos sanos para estudiar si tenían este tipo de autoanticuerpos.

 

Los autores del trabajo, entre los cuales también están los Dres Xavier Solanich, Raúl Rigo y Francisco Morandeira, del IDIBELL y del Hospital Universitario de Bellvitge, insisten en la importancia de conocer los factores que influyen en la respuesta ante el SARS-CoV-2 y esperan que abra puertas a terapias dirigidas en función del perfil de cada paciente.

 

«Hay que analizar la presencia de estos autoanticuerpos y vacunar primer estas personas; tratarlos tan pronto como se pueda con interferón beta o anticuerpos monoclonales contra el virus; hospitalizar preventivamente; y, si ya hay neumonía, estudiar si las transfusiones de plasma (plasmaféresis) puede ser beneficiosa. En todo caso, se debe testar que el plasma donante no tenga estos autoanticuerpos, que se encuentran en un 0.7% de las personas sanas jóvenes«, concluye la Dra. Pujol.

 

 

COVID Human Genetic Effort: un consorcio para la investigación en COVID-19

 

La iniciativa COVID Human Genetic Effort (COVIDHGE) es un consorcio internacional liderado por la Universidad Rockefeller de Nueva York y el Hospital Necker-Enfants Malades de Paris que incluye cientos de hospitales en todo el mundo y participantes de varias nacionalidades de Asia, Europa, América Latina y Oriente Medio. COVIDHGE trabaja para encontrar nuevas variantes genéticas que influyan en la respuesta inmunitaria ante la COVID-19.

 

A escala estatal, participan el IDIBELL, el VHIR, el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona-CSIC, el Instituto de Investigación San Juan de Dios, el IrsiCaixa, el Instituto de Investigación en Ciencias de la Salud Germans Trias i Pujol (IGTP), la Universidad de Vic (UVic-UCC), el Hospital del Mar, el Hospital Universitario Mútua de Terrassa, el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG), el Hospital Universitario Infanta Leonor de Madrid, el Hospital de Burgos, el Complejo Hospitalario de Navarra, el Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín (Las Palmas), el Instituto de Salud Carlos III, el Centro de Investigación Biomédica de La Rioja , el Hospital Universitario de Donostia, la Universidad Fernando Pessoa-Canarias, el Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre de Madrid, la Universidad Complutense de Madrid, el Instituto Tecnológico y de Energías Renovables (ITER) (Sta. Cruz de Tenerife), el Hospital Universo itario Ntra Sra de Candelaria (Sta. Cruz de Tenerife), el Instituto Universitario de Tecnologías Biomédicas (Canarias) y el Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario La Paz.

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Artículos de Referencia

Asano T, Boisson B, Onodi F et al. X-linked recessiveTLR7 deficiency in 1% of men under60 yearswith life-threatening COVID-19X-linked recessive TLR7 deficiency in ~1% of men under 60 years old with life-threatening COVID-19. Science Immunology (2021).

 

Bastard P, Gervais A, Le Voyer T er at. Autoantibodies neutralizing type I IFNs are present in ~4% of uninfected individuals over 70 years old and account for ~20% of COVID-19 deaths. Science Immunology (2021).

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