El grupo de Biología de la Cromatina del IDIBELL, liderado por Àlex Vaquero, estudia el papel de una familia de proteínas denominadas sirtuinas en la respuesta al estrés metabólico y genotóxico y su contribución al desarrollo de enfermedades como el cáncer y el control del envejecimiento.

En este estudio realizado con la colaboración del grupo de la investigadora Lourdes Serrano del Instituto de Genética Humana de la Universidad Rutgers de New Jersey (EE.UU.) y que se publica hoy a la revista Genes & Development, los investigadores describen los mecanismos epigenéticos mediante los cuales una de estas proteínas, la sirtuina 2 (SirT2) regula la progresión del ciclo celular y la estabilidad genómica.

Aplicaciones clínicas de SirT2

En los últimos años las sirtuinas, especialmente SirT1 y SirT2, se han relacionado con las enfermedades neurodegenerativas ya qué uno de los múltiples factores que está detrás de estos desórdenes es el estrés oxidativo y el principal mecanismo de respuesta de nuestras células a estas condiciones está regulado por estas proteínas.

Según ha explicado Àlex Vaquero, “parece que SirT1 tendría un papel más protector contra este tipo de estrés mientras que SirT2 tendría en muchos casos un efecto contrario. La industria farmacéutica busca fármacos inhibidores de SirT2 para utilizarlos contra estas enfermedades”.

El investigador advierte que “por este motivo es importante conocer la función de supresor de tumores de SirT2, ya qué se debería tener en cuenta a la hora de ofrecerla como tratamiento”.

Control de las marcas epigenéticas

Las modificaciones epigenéticas son marcas químicas en el genoma que provocan cambios en la expresión de los genes. Una de estas marcas, la acetilación del aminoácido lisina 16 de la proteína histona H4 (H4K16Ac), parece ser particularmente importante para regular la organización y la integridad del genoma. Así, la alteración de esta marca provoca inestabilidad del genoma y ha sido relacionada directamente con el cáncer.

Hace unos años, las investigaciones de Vaquero ya demostraron que SirT2 regula la eliminación de esta marca epigenética justo antes de empezar el proceso de división celular (mitosis), probablemente para permitir una compactación adecuada de los cromosomas durante la mitosis.

En el estudio que se publica ahora a Genes & Development, los investigadores del IDIBELL han profundizado en esta relación funcional entre SirT2, esta marca epigenética y la mitosis, para intentar entender las consecuencias que la actividad de SirT2 y la pérdida de la marca epigenética H4K16Ac tienen durante la mitosis y el ciclo celular en general.

El grupo de Vaquero ha descubierto que la desacetilación (la eliminación de la marca química) de la lisina 16 a la histona 4 por parte de SirT2 promueve la actividad de la enzima PR-Set7 que tiene como misión depositar otra marca epigenética, la metilación, en una posición muy próxima a K16, la lisina 20 de la misma histona H4 (H4K20me1). SirT2 no sólo regula la actividad de PR-Set7 eliminando H4K16Ac, también desacetila PR-Set7 permitiendo la expansión de esta marca a lo largo del genoma y en qué puntos se tiene que acumular.

“Estas marcas” ha explicado Vaquero “son clave en el proceso de replicación y reparación del ADN, en la progresión de la mitosis, y en la compactación de la cromatina”. “SirT2 actúa como agente controlador: hasta que se dan las condiciones adecuadas no continúa el ciclo celular” ha explicado Vaquero. “Hemos comprobado en ratones que en ausencia de SirT2, se puede hacer la mitosis y la división celular pero que se acumula daño genético y aumentan los niveles de inestabilidad genómica. De forma que estos animales son más propensos a desarrollar tumores”.

“En este trabajo” ha dicho el investigador “hemos encontrado el mecanismo que confirma y explica las propiedades antitumorales de SirT2 y que relaciona todavía más la función de las sirtuinas con el control de la memoria epigenética de la célula”.

Referencia del artículo

Serrano L., Martínez-Redondo P.*, Marazuela-Duques A.*, Vázquez N. B., Dooley S.J., Voigt P., Beck D.B.*, Kane-Goldsmith N., Tong Q., Rabanal R.M., Fondevila D., Muñoz P.*, Krüger M., Tischfield J.A. and Vaquero A.*. The Tumor supressor SirT2 regulates cell cycle progression and genome stability by modulating the mitotic deposition of H4K20 methylation. Genes&Development. Published in Advance March 6, 2013, doi:10.1101/gad.211342.112