Un consorcio internacional de científicos, con participación de centros españoles como IDIBELL, CIBERER y el Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, ha identificado variantes genéticas en genes no codificantes esenciales que causan trastornos del neurodesarrollo (NDD) previamente no diagnosticados en cohortes de pacientes. Los hallazgos han sido publicados en la revista científica Nature Genetics, de alto impacto.

Más allá de los genes codificantes: cómo los errores en el procesamiento del ARN provocan enfermedades cerebrales

Mientras que la mayoría de los diagnósticos genéticos se centran en genes que codifican proteínas, esta investigación aplicó una estrategia diferente: analizó 50 genes no codificantes que producen snRNA, pequeñas moléculas de ARN que forman parte del espliceosoma — una maquinaria molecular que edita el ARN para que pueda traducirse correctamente en proteínas.

En amplias cohortes francesas e internacionales (incluidas españolas) de personas con NDD sin resolver, los investigadores identificaron variantes patogénicas (causantes de enfermedad) en dos nuevos genes snRNA clave: RNU5B-1, ahora confirmado como nuevo gen asociado a NDD, y RNU5A-1, propuesto como un fuerte candidato. Asimismo, el gen RNU4-2, previamente vinculado al síndrome ReNU, ha sido confirmado como causante de enfermedad, y este estudio demuestra que la presentación clínica varía según la posición de la mutación en el gen.

Estos hallazgos revelan una nueva categoría de enfermedades genéticas: aquellas que afectan a la maquinaria celular encargada de procesar las instrucciones genéticas, más que a las instrucciones en sí.

Cuando falla la maquinaria del ARN: del descubrimiento genético al diagnóstico

Las variantes identificadas afectan regiones altamente conservadas de los snRNA, interfiriendo con la capacidad del espliceosoma para reconocer y unir correctamente los segmentos de ARN. Esto provoca errores sutiles pero generalizados en el procesamiento del ARN, que pueden impactar gravemente en el desarrollo cerebral.

“Estas variantes son mayoritariamente de novo, es decir, no heredadas de ninguno de los padres, y no pueden detectarse mediante pruebas genéticas estándar como la secuenciación del exoma”, explica la Dra. Aurora Pujol, profesora ICREA en el IDIBELL, donde es líder del grupo de investigación en Enfermedades neurometabólicas, y coautora del estudio, cuya experiencia científica fue clave para la caracterización clínica y funcional de los casos, en colaboración con CIBERER e IMPaCT Genómica.

Gracias a la secuenciación del genoma completo, la colaboración internacional y los estudios funcionales avanzados centrados en ARN, el equipo pudo diagnosticar a decenas de niños con trastornos neurológicos previamente sin explicación.

Una nueva frontera para diagnosticar trastornos del neurodesarrollo raros no resueltos

El estudio amplía el espectro conocido del síndrome ReNU, mostrando formas más leves o más graves según la ubicación de la variante en el gen RNU4-2. También establece a RNU5B-1 como un gen causante de NDD y destaca a RNU5A-1 como un candidato clave.

Este trabajo demuestra, además, que los genes no codificantes —a menudo ignorados en las rutas diagnósticas estándar— pueden estar detrás de enfermedades cerebrales graves. Y subraya que el análisis dirigido de genes de ARN y su función puede ofrecer respuestas en casos que, de otro modo, permanecerían sin diagnóstico.

“Esto cambia la forma en que abordamos los casos no diagnosticados”, concluye la Dra. Pujol. “Si queremos dar respuestas a las familias, tenemos que mirar más allá de los sospechosos habituales e incluir la maquinaria del ARN en nuestras estrategias diagnósticas.” En el trabajo participan también la Dra. Agatha Schlüter, investigadora postdoctoral en IDIBELL, y el Dr. Agustí Rodríguez-Palmero, neuropediatra del Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona e investigador del Grupo de Investigación en Enfermedades Neuromusculares de Badalona (GRENBA) del Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol (IGTP).

El Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) es un centro de investigación creado el 2004 especializado en cáncer, neurociencia, medicina translacional y medicina regenerativa. Cuenta con un equipo de más de 1.500 profesionales que, desde los 73 grupos de investigación, generan más de 1.400 artículos científicos al año. El IDIBELL está participado por el Hospital Universitario de Bellvitge y el Hospital de Viladecans del Instituto Catalán de la Salud, el Instituto Catalán de Oncología, la Universidad de Barcelona y el Ayuntamiento de L’Hospitalet de Llobregat.

IDIBELL es miembro del Campus de Excelencia Internacional de la Universidad de Barcelona HUBc y forma parte de la institución CERCA de la Generalitat de Catalunya. En 2009 se convirtió en uno de los cinco primeros centros de investigación españoles acreditados como instituto de investigación sanitaria por el Instituto de Salud Carlos III. Además, forma parte del programa “HR Excellence in Research” de la Unión Europea y es miembro de EATRIS y REGIC. Desde el año 2018, IDIBELL es un Centro Acreditado de la Fundación Científica AECC (FCAECC).