Un fármaco actualmente en ensayos clínicos en pacientes con cáncer también podría ser utilizado para tratar una enfermedad dolorosa y a menudo incurable causada por un crecimiento excesivo de los vasos sanguíneos dentro de la piel, según se desprende de una nueva investigación llevada a cabo en ratones y dirigida por el University College London (UCL, Dr. Bart Vanhaesebroeck), el Sloan Kettering Cancer Center (MSK, Dr. José Baselga) en Nueva York, el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL, Dr. Mariona Graupera) de Barcelona y el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Dra. Eulàlia Baselga) en Barcelona.


Los resultados han sido publicados en dos artículos independientes, pero complementarios, en la prestigiosa revista Science Translational Medicine, dirigidos por el UCL y el MSK respectivamente.
Los investigadores modificaron ratones genéticamente para introducirles una mutación en PIK3CA (el gen que codifica para p110-alfa), un gen relacionado con el cáncer, y los animales desarrollaron, de forma inesperada, malformaciones venosas (MVs). Estas malformaciones se caracterizan por la presencia de vasos sanguíneos dilatados y deformes, y pueden aparecer debajo de la piel, causando dolor y desfiguración, o profundos en el cuerpo, dando lugar a varios problemas de salud. Una de cada 5.000 personas nacen con MVs y no existe, por el momento, cura totalmente efectiva.
Con la finalidad de trasladar estos hallazgos en humanos, los equipos de investigación analizaron genéticamente muestras de MVs que provenían de 13 niños que participan en estudios de genética de la piel dirigidos por la Dra. Veronica Kinsler (UCL Institute of Child Health), y de 32 pacientes pacientes provinentes de la unitad de malformaciones vasculares del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona). Estos análisis revelaron que alrededor de una cuarta parte de los pacientes tenía el mismo tipo de mutación en PIK3CA que la que fue diseñada en los ratones utilizados en el estudio. En consecuencia, los investigadores probaron diferentes fármacos en estos animales en busca de un tratamiento eficaz contra la enfermedad.


«La rapamicina es un fármaco que bloquea un proceso de señalización iniciado por la proteína p110-alfa, por lo que detiene uno de sus efectos pero sin llegar a bloquearla en su origen», explica la primera autora del estudio, la Dra. Sandra Castillo (UCL Cancer Institute). «Cuando dimos rapamicina a los ratones se mostró beneficio clínico, pero en pacientes este fármaco puede tener efectos secundarios graves y comprometer el sistema inmune. Los investigadores del MSK probaron entonces en los ratones distintas drogas que inhiben directamente la PIK3CA, desarrolladas en un principio para tratar el cáncer. Estos medicamentos funcionaron bien y también redujeron significativamente el tamaño de las malformaciones, no sólo cuando se administraron de forma sistémica, sino también cuando se aplicaron de forma tópica con crema».
Aunque los inhibidores de PIK3CA son más específicos que muchos otros medicamentos contra el cáncer, todavía podrían tener efectos secundarios. Por lo tanto, una crema tópica podría proporcionar un tratamiento más específico para las MVs, reduciendo el efecto sistémico de estos inhibidores. Sin embrago, cabe destacar que es necesario continuar investigando antes de que este enfoque pueda ser probado en pacientes.
«Es increíblemente emocionante haber tropezado con nuevas opciones de tratamiento para estas malformaciones vasculares, esencialmente por accidente», dice uno de los autores que dirigió este trabajo, el catedrático de la UCL Dr. Bart Vanhaesebroeck. «Inicialmente nos propusimos investigar el cáncer mediante la inducción en ratones de mutaciones en PIK3CA, sin tener idea de que éstas pudieran estar relacionadas con otras enfermedades. Cuando enseñamos muestras de los ratones al Dr. Neil Sebire (patólogo del Great Ormond Street Hospital for Children), todos nos sorprendimos cuando nos dijo que las muestras tenían el mismo aspecto que las de los pacientes con MVs. Todavía no está claro por qué en estos individuos esta mutación provoca MVs en lugar de cáncer, por lo que es necesario continuar investigando para entender esta dicotomía.
Otra de las coautoras que ha dirigido este trabajo es la Dra. Mariona Graupera del IDIBELL, en Barcelona, que fue quien descubrió por primera vez la importancia de PIK3CA en la formación de vasos sanguíneos. «Este trabajo apoya la teoría de que los vasos sanguíneos son mucho más dependientes de PIK3CA que otras células», dice la Dra. Graupera. «Anteriormente vimos qué es lo que sucede cuando se inactiva PIK3CA, pero aquí descubrimos que una mutación activadora en el gen puede dar lugar a un crecimiento excesivo de los vasos sanguíneos. En el cáncer, los tumores necesitan formar nuevos vasos sanguíneos para poder sobrevivir y diseminarse. Los medicamentos diseñados para detener este proceso y, en consecuencia, evitar el aporte de nutrientes hacia los tumores, se encuentran actualmente en ensayos clínicos, y ahora esperamos que estos fármacos también puedan tener un papel clave en el tratamiento de las MVs.»
El trabajo realizado en el laboratorio del IDIBELL ha sido llevado a cabo gracias a dos becas de investigación del Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO) del Gobierno de España, una beca del Gobierno de Cataluña, el Programa People (Acciones Marie Curie) del séptimo Programa Marco de la Unión Europea, el Instituto de Salud Carlos III, y los Fondos para el Desarrollo Regional Europeo (FEDER) bajo el proyecto de excelencia Oncoprofile.

Artículos originales:
Castillo et al., ‘Somatic activating mutations in PIK3CA cause sporadic venous malformations in mice and humans’ y Castel et al., ‘Somatic PIK3CA mutations as a driver of sporadic venous malformations’, seran publicados en la revista Science Translational Medicine.