Un equip de l\u2019Institut de Neuroci\u00e8ncies de la Universitat de Barcelona ha participat en el disseny del primer gran mapa de xarxes d\u2019interaccions dels receptors acoblats a la prote\u00efna G (GPCR) en humans, el grup m\u00e9s gran de prote\u00efnes de membrana que controlen funcions essencials de les c\u00e8l\u00b7lules (metabolisme, proliferaci\u00f3, diferenciaci\u00f3, etc.). <\/p>\n
El nou mapa d\u2019interaccions \u2014o interactoma\u2014 de GPCR, el m\u00e9s extens descrit fins avui en aquest grup de prote\u00efnes, \u00e9s un pas endavant per con\u00e8ixer l\u2019origen d\u2019algunes patologies neurol\u00f2giques (Parkinson, Alzheimer, esquizofr\u00e8nia, epil\u00e8psia i alguns neurogliomes). Con\u00e8ixer amb detall com es connecten aquestes prote\u00efnes entre si tamb\u00e9 ajudar\u00e0 a identificar noves dianes terap\u00e8utiques, dissenyar f\u00e0rmacs futurs i comprendre els efectes perjudicials associats als medicaments actuals.<\/p>\n
En la recerca, publicada a la revista Molecular System Biology<\/em> i dirigida per Igor Stagljar, de la Universitat de Toronto (Canad\u00e0), hi participen els investigadors Francisco Ciruela, Jorge Gand\u00eda i Xavier Morat\u00f3, de la Facultat de Medicina i Ci\u00e8ncies de la Salut de la Universitat de Barcelona, l\u2019Institut de Neuroci\u00e8ncies de la UB i l\u2019Institut d\u2019Investigaci\u00f3 Biom\u00e8dica de Bellvitge (IDIBELL), entre altres experts. <\/p>\n Cap prote\u00efna actua per si sola; per aix\u00f2, l\u2019estudi de les interaccions entre prote\u00efnes \u00e9s fonamental per entendre la complexitat de la xarxa de funcions cel\u00b7lulars i fisiol\u00f2giques en els \u00e9ssers vius. Con\u00e8ixer la topologia i els patrons de connectivitat entre prote\u00efnes aporta una visi\u00f3 essencial per comprendre la biologia sist\u00e8mica dels \u00e9ssers vius. La idea de l\u2019interactoma \u2014\u00e9s a dir, la xarxa d\u2019interaccions funcionals entre prote\u00efnes\u2014 va ser definida per primer cop el 1999 (S\u00e1nchez et al.<\/em>, Nucleic Acids Research<\/em>), i l\u2019any 2000 es van publicar els primers resultats d\u2019un interactoma o interaccions prote\u00efna-prote\u00efna (Schwikowski et al.<\/em>, Nature Biotechnology).<\/em> <\/p>\n Els receptors acoblats a la prote\u00efna G (GPCR) s\u00f3n una fam\u00edlia de centenars de prote\u00efnes de membrana biol\u00f2giques que estan implicades en la transducci\u00f3 de senyals cel\u00b7lulars. Aquestes estructures estan completament immerses en les membranes cel\u00b7lulars, fet que en dificulta l\u2019estudi i la manipulaci\u00f3 en estudis experimentals. <\/p>\n \u00abAquest nou treball presenta el primer mapa a gran escala de l\u2019interactoma per a la fam\u00edlia GPRC en humans. En total, l\u2019interactoma descriu 987 noves interaccions prote\u00efna-prote\u00efna en qu\u00e8 participen els GPCR i que es produeixen entre 686 prote\u00efnes, 299 de les quals s\u00f3n prote\u00efnes integrals de membrana\u00bb, detalla el professor Francisco Ciruela. <\/p>\n Tradicionalment, per determinar els interactomes de manera experimental es fan servir dues aproximacions metodol\u00f2giques: el sistema de doble h\u00edbrid en llevat (YTH) i la purificaci\u00f3 d\u2019afinitat acoblada a espectrometria de masses (TAP\/MS). No obstant aix\u00f2, en alguns casos la metodologia aplicada altera les propietats de l\u2019entorn cel\u00b7lular i, per tant, de les prote\u00efnes i de l\u2019interactoma. La t\u00e8cnica del doble h\u00edbrid de membrana en llevat (MYTH), un protocol innovador aplicat en el nou estudi, ha solucionat aquesta greu limitaci\u00f3 experimental. <\/p>\n \u00abGr\u00e0cies al protocol MYTH<\/p>\n \u2014apunta Ciruela\u2014, que \u00e9s una modificaci\u00f3 del sistema cl\u00e0ssic de doble h\u00edbrid en llevat (YTH), hem pogut estudiar prote\u00efnes integrals de membrana senceres, com ara els GPCR, en el seu entorn cel\u00b7lular de membrana. Entre altres resultats obtinguts, s\u2019ha pogut definir l\u2019interactoma de 48 GPCR diferents amb la t\u00e8cnica MYTH\u00bb. <\/p>\n Interactomes i xarxes biol\u00f2giques s\u00f3n elements d\u2019avantguarda en la recerca b\u00e0sica per identificar possibles dianes d\u2019inter\u00e8s farmacol\u00f2gic. Per elaborar aquestes xarxes interact\u00f2miques de prote\u00efnes d\u2019alta fiabilitat, cal constatar la interacci\u00f3 i l\u2019associaci\u00f3 funcional entre prote\u00efnes amb procediments complementaris. En el nou treball, el mapa interact\u00f2mic definit amb el sistema MYTH tamb\u00e9 ha superat una segona ronda de validaci\u00f3 amb el mateix sistema MYTH, que ajuda a definir un llistat refinat de companys d\u2019interacci\u00f3 per a cada receptor. Posteriorment, un nombre important d\u2019aquestes interaccions es validen en c\u00e8l\u00b7lules humanes en cultiu. Aix\u00ed doncs, es van validar 40 de les interaccions descrites per MYTH. <\/p>\n En un \u00faltim pas de l\u2019estudi, tamb\u00e9 es van validar de manera funcional dues de les connexions descrites i vinculades amb la malaltia de Parkinson: la del receptor de serotonina 5-HT4d amb els receptors GPRIN2 i GPR37 \u2014un treball de l\u2019equip dirigit per Ralf Jockers, de la Universitat de Par\u00eds Descartes (Fran\u00e7a)\u2014 i la del receptor A2A d\u2019adenosina i el receptor GPR37, una destacada contribuci\u00f3 cient\u00edfica de l\u2019equip de la UB i de l\u2019IDIBELL al treball internacional. <\/p>\n Els experts de la UB-IDIBELL van caracteritzar la interacci\u00f3 molecular del receptor A2A d\u2019adenosina amb el receptor orfe GPR37 \u2014una mol\u00e8cula associada a la mort de neurones dopamin\u00e8rgiques en la malaltia de Parkinson\u2014 en un model animal d\u2019activitat psicomotora (en concret, en un model de catal\u00e8psia indu\u00eft pel bloqueig de la transmissi\u00f3 dopamin\u00e8rgica). <\/p>\n Segons les conclusions, en models animals que no expressen el receptor GPR37, els f\u00e0rmacs antiparkinsonians (per exemple, els antagonistes del receptor A2A d\u2019adenosina) s\u00f3n m\u00e9s efica\u00e7os en la seva activitat prodopamin\u00e8rgica. <\/p>\n Les l\u00ednies de recerca desplegades avui en dia per l\u2019equip de la UB-IDIBELL van dirigides a esbrinar quina \u00e9s la funci\u00f3 del GPR37, el seu paper en l\u2019origen de la malaltia de Parkinson, i el seu \u00fas potencial com a nova diana terap\u00e8utica contra aquesta greu malaltia neurol\u00f2gica.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" L\u2019interactoma: com es relacionen les prote\u00efnes en els \u00e9ssers vius T\u00e8cnica MYTH: un punt d\u2019inflexi\u00f3 en la metodologia experimental Xarxes interact\u00f2miques i relacions funcionals entre prote\u00efnes Explorant el potencial terap\u00e8utic contra el Parkinson<\/p>\n","protected":false},"author":6,"featured_media":10683,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"site-sidebar-layout":"no-sidebar","site-content-layout":"page-builder","ast-site-content-layout":"","site-content-style":"default","site-sidebar-style":"default","ast-global-header-display":"","ast-banner-title-visibility":"","ast-main-header-display":"","ast-hfb-above-header-display":"","ast-hfb-below-header-display":"","ast-hfb-mobile-header-display":"","site-post-title":"","ast-breadcrumbs-content":"","ast-featured-img":"","footer-sml-layout":"","theme-transparent-header-meta":"default","adv-header-id-meta":"","stick-header-meta":"default","header-above-stick-meta":"","header-main-stick-meta":"","header-below-stick-meta":"","astra-migrate-meta-layouts":"default","ast-page-background-enabled":"default","ast-page-background-meta":{"desktop":{"background-color":"","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"tablet":{"background-color":"","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"mobile":{"background-color":"","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""}},"ast-content-background-meta":{"desktop":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"tablet":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"mobile":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""}},"footnotes":""},"categories":[1],"tags":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2024-05-10 03:27:59","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category"},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/idibell.cat\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/7825"}],"collection":[{"href":"https:\/\/idibell.cat\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/idibell.cat\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/idibell.cat\/wp-json\/wp\/v2\/users\/6"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/idibell.cat\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=7825"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/idibell.cat\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/7825\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/idibell.cat\/wp-json\/wp\/v2\/media\/10683"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/idibell.cat\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=7825"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/idibell.cat\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=7825"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/idibell.cat\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=7825"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}