Un estudi multic\u00e8ntric de recerca translacional dut a terme entre grups de l\u2019Institut d\u2019Investigaci\u00f3 Biom\u00e8dica de Bellvitge (IDIBELL), l\u2019Hospital Sant Joan de D\u00e9u (HSJD), la Universitat de Barcelona(UB), l\u2019Hospital Cl\u00ednic (IDIBAPS), la Universitat de Vic (UVic), l\u2019Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (IIB Sant Pau) i el Centre d\u2019Investigaci\u00f3 Biom\u00e8dica en Xarxa de Malalties Rares (CIBERER), ha demostrat el potencial de la D-serina \u2013 un suplement diet\u00e8tic \u2013 per millorar la funci\u00f3 neuronal d\u2019una pacient amb una mutaci\u00f3 dels receptors de glutamat associada a s\u00edndrome de Rett at\u00edpica amb encefalopatia severa. Aquest estudi col\u00b7laboratiu, liderat pel Dr. Xavier Altafaj (Unitat de Neurofarmacologia, IDIBELL) i publicat a la revista Biological Psychiatry, obre un nou ventall d’opcions terap\u00e8utiques pels pacients amb mutacions afectant la neurotransmissi\u00f3 glutamat\u00e8rgica. Alhora, aquest estudi ha perm\u00e8s establir una aproximaci\u00f3 experimental singular i innovadora que actualment est\u00e0 essent traslladada a un ambici\u00f3s projecte de disseny d\u2019algoritmes predictius que permetin oferir tractaments personalitzats de transfer\u00e8ncia simple i r\u00e0pida a la pr\u00e0ctica cl\u00ednica per altres mutacions que afectin la transmissi\u00f3 glutamat\u00e8rgica. <\/p>\n
\u201cLa hist\u00f2ria comen\u00e7a fa uns tres anys aproximadament, quan la Dra. \u00c0ngels Garc\u00eda-Cazorla, neuropediatra de l’Hospital Sant Joan de D\u00e9u i professora de la Universitat de Barcelona, ens va contactar arran d\u2019una de les seves pacients, que presentava una forma at\u00edpica de s\u00edndrome de Rett amb encefalopatia severa\u201d, explica el Dr. Xavier Altafaj, l\u00edder de l\u2019estudi i membre de la Unitat de Neurofarmacologia IDIBELL-UB dirigida pel Dr. Francisco Ciruela. L’estudi de l\u2019exoma <\/strong>de la pacient va permetre als genetistes de Sant Joan de D\u00e9u (Dra. Judith Armstrong) detectar una mutaci\u00f3 afectant el gen codificant per una subunitat dels receptors de glutamat de tipus NMDA. \u201cEl nostre grup de recerca est\u00e0 especialitzat en l\u2019estudi d\u2019aquest tipus de receptors, que en condicions fisiol\u00f2giques s\u2019associen a processos d\u2019aprenentatge, mem\u00f2ria, neurodesenvolupament i plasticitat neuronal, i s\u00f3n actors principals de la transmissi\u00f3 excitat\u00f2ria i de la funci\u00f3 neuronal\u201d, afegeix Altafaj. <\/p>\n L\u2019equip m\u00e8dic de l\u2019HSJD i el grup del Dr. Altafaj estaven interessats en saber si la mutaci\u00f3 que patia la pacient podia ser responsable en alguna mesura de la seva cl\u00ednica severa. Per tal d\u2019esbrinar-ho, l\u2019equip del Dr. David Soto (UB-IDIBAPS), va dur a terme diversos estudis funcionals que els van permetre demostrar que la mutaci\u00f3 redueix dr\u00e0sticament l\u2019activitat del canal de glutamat. Amb aquests resultats, el grup del Dr. Altafaj va iniciar una segona fase d\u2019estudis cel\u00b7lulars, fisiol\u00f2gics i bioqu\u00edmics amb la participaci\u00f3 dels equips del Dr. Carles Sindreu (UB), Dr. \u00c0lex Bay\u00e9s (IIB Sant Pau) i Dr. Francisco Ciruela (IDIBELL-UB), per tal de caracteritzar les conseq\u00fc\u00e8ncies de la p\u00e8rdua de funci\u00f3 dels receptors mutats. Paral\u00b7lelament, els estudis computacionals realitzats per la Dra. Mireia Olivella (UVic) van revelar que la mutaci\u00f3 de la seq\u00fc\u00e8ncia dels receptors de glutamat \u2013 potencialment responsable de la simptomatologia de la pacient \u2013 modificava l\u2019estructura del receptor, tot disminuint la mida del porus del canal i potencialment la seva afinitat pel glutamat, tal i com fou validat posteriorment a nivell experimental. El glutamat \u00e9s el principal neurotransmissor excitador del sistema nervi\u00f3s central; en conseq\u00fc\u00e8ncia, si l’activitat canal d’aquest receptor es veu minvada, aix\u00f2 podria reduir l\u2019entrada de calci, donant lloc a una clara disminuci\u00f3 de la funci\u00f3 neuronal. <\/p>\n \u201cDavant d\u2019aquestes evid\u00e8ncies experimentals, ten\u00edem dues opcions\u201d, planteja el Dr. Altafaj: \u201co b\u00e9 invert\u00edem anys en dissenyar un f\u00e0rmac personalitzat o altres aproximacions terap\u00e8utiques, per tal de corregir de forma espec\u00edfica la hipofuncionalitat dels receptors afectats, o b\u00e9 busc\u00e0vem algun f\u00e0rmac o compost ja existent que fos capa\u00e7 d\u2019augmentar la funcionalitat d\u2019aquests receptors, for\u00e7ant-ne l\u2019activitat per a millorar l\u2019entrada de calci. Est\u00e0vem davant d’una situaci\u00f3 contrarellotge, ja que els processos de neurodesenvolupament s\u00f3n cr\u00edtics en l’edat de la pacient, i en conseq\u00fc\u00e8ncia ens vam decantar per la segona opci\u00f3\u201d. <\/p>\n Per ser activats, els receptors de tipus NMDA requereixen de la pres\u00e8ncia simult\u00e0nia de glutamat i de l’amino\u00e0cid glicina o D-serina, que actuen com a co-agonistes. Sabent que la glicina tamb\u00e9 actua sobre altres tipus de receptors, els investigadors de l\u2019IDIBELL i de l\u2019HSJD van plantejar-se l\u2019\u00fas de D-serina \u2013 un suplement diet\u00e8tic ja comercialitzat, de f\u00e0cil administraci\u00f3 i sense efectes secundaris \u2013 com a mol\u00e8cula activadora de manera espec\u00edfica dels receptors de NMDA, per tal de millorar la capacitat d\u2019activaci\u00f3 d\u2019aquests receptors i de retruc la transmissi\u00f3 glutamat\u00e8rgica. Els estudis in vitro<\/em> en l\u00ednies cel\u00b7lulars i cultius primaris van demostrar que la suplementaci\u00f3 amb D-serina potenciava l\u2019activitat dels receptors mutats. Aquests resultats van fer decidir a la Dra. \u00c0ngels Garc\u00eda-Cazorla, amb el consentiment dels pares de la pacient, iniciar un tractament diet\u00e8tic ric en D-serina per tal d\u2019administrar aquest amino\u00e0cid a la pacient. <\/p>\n L’evoluci\u00f3 de la pacient, realitzada per part de les Dres. \u00c0ngels Garcia Cazorla i Anna L\u00f3pez (HSJD), mostra que la suplementaci\u00f3 diet\u00e8tica amb D-serina s\u2019ha associat a millores molt significatives en la simptomatologia de la pacient, tant a nivell motor com cognitiu. \u201cLa pacient \u00e9s capa\u00e7 de desenvolupar tasques motores b\u00e0siques per\u00f2 impensables a l’inici del suplement diet\u00e8tic, fa 17 mesos. Podr\u00edem dir que es troba connectada al m\u00f3n exterior que l\u2019envolta i aix\u00f2 representa un pas cr\u00edtic i indispensable de cara a establir noves connexions neuronals\u201d, descriu el Dr. Altafaj. <\/p>\n Els investigadors s\u00f3n prudents per\u00f2 alhora optimistes: \u201cels resultats que observem en la pacient al cap d\u2019un any i mig s\u00f3n molt prometedors i esperem que segueixi millorant, per\u00f2 tamb\u00e9 cal tenir en compte que s\u00f3n el resultat d\u2019un esfor\u00e7 combinat de diverses intervencions terap\u00e8utiques. A banda del tractament amb D-serina, tamb\u00e9 s\u2019han implementat ter\u00e0pies de neuroestimulaci\u00f3 i els pares han aconseguit crear un entorn de desenvolupament molt propici que tamb\u00e9 hi estan contribuint. Tanmateix, l’experi\u00e8ncia pr\u00e8via amb casos cl\u00ednics similars, no havia mostrat millores tan significatives, i en aquest sentit aquest estudi ens fa ser molt optimistes i ens guia en aquesta direcci\u00f3\u201d. <\/p>\n \u201cAra volem entendre les bases estructurals i funcionals de com les diferents mutacions dels receptors NMDA afecten llur funcionalitat i, de forma m\u00e9s global, la transmissi\u00f3 glutamat\u00e8rgica\u201d, comenta el Dr. Altafaj. \u201cPer fer-ho, estem classificant les mutacions en funci\u00f3 de si condueixen a un guany o p\u00e8rdua de funci\u00f3, per tal d’adaptar tractaments disponibles de forma r\u00e0pida i precisa, i que permetin compensar les alteracions neuronals que provoquen. L\u2019objectiu final \u00e9s crear un algoritme predictiu validat en models in vivo<\/em> i in vitro <\/em>que ens permeti determinar el tractament de forma personalitzada, en base a la mutaci\u00f3 patog\u00e8nica. Aix\u00ed doncs, parlar\u00edem de tractaments \u201ca la carta\u201d per\u00f2 d\u2019aplicaci\u00f3 molt m\u00e9s r\u00e0pida, una opci\u00f3 indispensable per a aquest tipus de malalties que afecten el neurodesenvolupament\u201d. <\/p>\n Tot i liderar-se des de l\u2019IDIBELL, l\u2019estudi ha estat extremadament col\u00b7laboratiu i multic\u00e8ntric, incloent metges i investigadors de l\u2019HSJD, investigadors de la UB, UVic, l\u2019IIB Sant Pau, l\u2019IDIBAPS, i el CIBERER: \u201duna gran entesa entre institucions biosanit\u00e0ries catalanes, i per damunt de tot, un comprom\u00eds per part dels participants, per tal de millorar la qualitat de vida de la pacient\u201d, apunta el Dr. Altafaj. Malgrat haver-se iniciat de forma espont\u00e0nia com a projecte sense finan\u00e7ament, els resultats obtinguts han assentat les bases per a un nou projecte finan\u00e7at a nivell nacional que permetr\u00e0 seguir avan\u00e7ant en l\u2019estudi d\u2019aquestes mutacions i de les malalties neurol\u00f2giques que provoquen.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" L\u2019administraci\u00f3 de l\u2019amino\u00e0cid D-serina, un suplement diet\u00e8tic, contribueix a la millora de la capacitat comunicativa i motora d\u2019una pacient amb una mutaci\u00f3 que afecta els receptors de glutamat Un tractament prometedor i sense efectes secundaris Cap a la \u201cpersonalitzaci\u00f3 expr\u00e9s\u201d<\/p>\n","protected":false},"author":6,"featured_media":10652,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"site-sidebar-layout":"no-sidebar","site-content-layout":"page-builder","ast-site-content-layout":"","site-content-style":"default","site-sidebar-style":"default","ast-global-header-display":"","ast-banner-title-visibility":"","ast-main-header-display":"","ast-hfb-above-header-display":"","ast-hfb-below-header-display":"","ast-hfb-mobile-header-display":"","site-post-title":"","ast-breadcrumbs-content":"","ast-featured-img":"","footer-sml-layout":"","theme-transparent-header-meta":"default","adv-header-id-meta":"","stick-header-meta":"default","header-above-stick-meta":"","header-main-stick-meta":"","header-below-stick-meta":"","astra-migrate-meta-layouts":"default","ast-page-background-enabled":"default","ast-page-background-meta":{"desktop":{"background-color":"","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"tablet":{"background-color":"","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"mobile":{"background-color":"","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""}},"ast-content-background-meta":{"desktop":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"tablet":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""},"mobile":{"background-color":"var(--ast-global-color-5)","background-image":"","background-repeat":"repeat","background-position":"center center","background-size":"auto","background-attachment":"scroll","background-type":"","background-media":"","overlay-type":"","overlay-color":"","overlay-gradient":""}},"footnotes":""},"categories":[1,458],"tags":[],"publishpress_future_action":{"enabled":false,"date":"2024-05-10 06:05:55","action":"change-status","newStatus":"draft","terms":[],"taxonomy":"category"},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/idibell.cat\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/7774"}],"collection":[{"href":"https:\/\/idibell.cat\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/idibell.cat\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/idibell.cat\/wp-json\/wp\/v2\/users\/6"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/idibell.cat\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=7774"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/idibell.cat\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/7774\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/idibell.cat\/wp-json\/wp\/v2\/media\/10652"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/idibell.cat\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=7774"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/idibell.cat\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=7774"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/idibell.cat\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=7774"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}