La lesión crónica del hígado, presente en enfermedades como la hepatitis crónica o el cáncer de hígado, tiene como consecuencia la fibrosis del tejido hepático, que cursa con un proceso inflamatorio. Aunque se conocen los principales ejecutores de esta activación, los mecanismos que conducían al proceso inflamatorio y a la producción de factores profibróticos no estaban, hasta la fecha, bien caracterizados.
Un estudio liderado por la Dra. Isabel Fabregat, jefe del grupo de TGF-beta y cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) e investigadora del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER) del área de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), ha conseguido demostrar el papel esencial de la señalización molecular a través de receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en la regulación del proceso fibrótico del tejido hepático. El trabajo, publicado en la prestigiosa revista Journal of Pathology, ha demostrado que la ausencia de actividad de EGFR en los hepatocitos de ratones modificados genéticamente induce cambios en el patrón de las células inmunes en el hígado, con un notable aumento de la población de macrófagos relacionados con la resolución de la fibrosis, así como en la población de linfocitos relacionados con la erradicación del daño. En el trabajo, que ha recibido financiación de la Fundación Ramon Areces, han participado activamente investigadoras de la Universidad Complutense de Madrid Aránzazu Sánchez y Blanca Herrera, y refleja una colaboración intra-CIBER, con participación del grupo liderado por Ángela M Valverde del área CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM).
En efecto, el grupo de Fabregat generó un modelo de ratón que expresa, específicamente en hepatocitos, una forma truncada e inactiva de EGFR. Utilizando este modelo, e induciendo experimentalmente un proceso proinflamatorio y fibrótico en el hígado, se observó que los ratones sin actividad de EGFR atenuaron el desarrollo de la fibrosis hepática, lo que supuso una resolución más rápida del proceso fibrótico y una mejora del daño. El posterior análisis in vivo e in vitro del perfil de expresión de genes (o transcriptoma) de los hepatocitos, y el estudio de las moléculas que éstos liberan al medio (o secretoma) permitió dilucidar los mecanismos moleculares específicos regulados por EGFR que median en la producción de factores profibróticos y proinflamatorios en los hepatocitos.
Según explica la Dra. Fabregat, “los hallazgos obtenidos en el modelo de ratón podrían trasladarse a pacientes humanos que padecen un proceso fibrótico”. De hecho, el análisis de los datos transcriptómicos de biopsias hepáticas de pacientes con enfermedad hepática asociada al depósito de grasa y carcinoma hepatocelular no tratado demostró que la vía de señalización de EGFR aumenta en etapas avanzadas de fibrosis, y se correlaciona con la expresión de genes fibróticos e inflamatorios identificados en los experimentos in vivo e in vitro. Ester Gonzalez-Sanchez y Javier Vaquero, primeros firmantes del artículo, concluyen que “los resultados indican que los genes que desempeñan funciones esenciales durante la fibrosis y la inflamación del hígado pueden estar bajo el control de la vía EGFR”.
[En la fotografía, de izquierda a derecha, Blanca Herrera, Ester Gonzalez-Sanchez, Javier Vaquero, Aránzazu Sánchez e Isabel Fabregat]
El Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) es un centro de investigación en biomedicina creado en 2004. Está participado por el Hospital Universitario de Bellvitge y el Hospital de Viladecans del Instituto Catalán de la Salud, el Instituto Catalán de Oncología, la Universidad de Barcelona y el Ayuntamiento de L’Hospitalet de Llobregat.
El IDIBELL es miembro del Campus de Excelencia Internacional de la Universidad de Barcelona HUBc y forma parte de la institución CERCA de la Generalitat de Catalunya. En 2009 se convirtió en uno de los cinco primeros centros de investigación españoles acreditados como instituto de investigación sanitaria por el Instituto de Salud Carlos III. Además, forma parte del programa «HR Excellence in Research» de la Unión Europea y es miembro de EATRIS y REGIC. Desde el año 2018, IDIBELL es un Centro Acreditado de la Fundación Científica AECC (FCAECC).