Investigadores del grupo de Cáncer Colorrectal del Programa de Prevención y Control
del Cáncer del Instituto Catalán de Oncología y del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (ICO-IDIBELL), liderados por Víctor Moreno han identificado mutaciones en el gen AMER1, en aproximadamente un 10% de los tumores de colon analizados.
Con el objetivo de caracterizar el conjunto de mutaciones que acumula un tumor se secuenció el exoma (la parte codificante del genoma) de 42 muestras provenientes de pacientes con cáncer de colon mediante técnicas de ultrasecuenciación (next generation sequencing). Como resultado, se observó una elevada heterogeneidad entre pacientes; mostrando cada uno de ellos un patrón mutacional característico. Sin embargo, alrededor de un 10% de los tumores analizados presentaba mutaciones en el gen AMER1. La mayoría de dichas mutaciones generan un stop codon (o codón de terminación), lo que lleva a la generación de una proteína truncada y generalmente no funcional. Este resultado se validó en una serie adicional de 553 tumores de colon.
AMER1 es un gen situado en el cromosoma X que codifica para una proteína de membrana altamente conservada que ayuda a la degradación de beta-catenina y que por lo tanto tiene un papel regulador en la vía de Wnt. Además, AMER1 ayuda a mantener la integridad celular ya que mantiene la localización en membrana del gen APC. Por lo tanto, la pérdida de dicho gen podría estar relacionada con el proceso tumoral a través de la pérdida de regulación de estas funciones. Es interesante destacar que al estar localizado en el cromosoma X, la pérdida de un solo alelo en el caso de los hombres inactiva totalmente al gen.
Además, previamente el grupo había caracterizado los tumores estudiados a nivel de expresión de RNA, metilación y variación en el número de copias de DNA (para más información puede visitarse la página web www.colonomics.org). Aunque en una proporción menor, se encontraron tumores que habían perdido la expresión del gen AMER1 mediante mecanismos de metilación y de pérdida de todo un brazo cromosómico. Asimismo, el análisis de los datos de expresión génica que ha permitido caracterizar fenotípicamente las muestras estudiadas sugiere que los tumores que pierden expresión de AMER1 sufren una inactivación de la vía de Wnt. Este hallazgo abre una vía para seguir investigando el papel de AMER1 como gen supresor tumoral en cáncer de colon esporádico.
En este estudio han participado investigadores del IDIBELL, del ICO y del CNAG (Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica), donde se llevó a cabo la secuenciación de los tumores y ha sido publicado en la revista Clinical Cancer Research.
Sanz-Pamplona R, Lopez-Doriga A, Paré-Brunet L, Lázaro K, Bellido F, Alonso MH, Aussó S, Guinó E, Beltrán S, Castro-Giner F, Gut M, Sanjuan X, Closa A, Cordero D, Morón-Duran FD, Soriano A, Salazar R, Valle L, Moreno V. Exome Sequencing Reveals AMER1 as a Frequently Mutated Gene in Colorectal Cancer. Clinical Cancer Research 2015; 21(20):4709-18. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0159