Muchas regiones repetitivas del genoma se han considerado como ADN basura porque las tecnologías disponibles no permitían estudiarlas con suficiente resolución. Ahora, nuevas evidencias sugieren que algunos de estos segmentos, como los macrosatélites SST1/NBL2, podrían tener un papel biológico más complejo y determinante de lo que se pensaba en la organización del núcleo, la regulación del genoma, la vulnerabilidad cromosómica e, incluso, en el cáncer. Esto se desprende de un artículo publicado en la revista Trends in Genetics, liderado por las investigadoras Sonia V. Forcales, de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB y el IDIBELL, y Gabrijela Dumbović, de la Universidad de Goethe (Alemania).

La nueva investigación, publicada dentro de la sección Forum de la revista, integra evidencias acumuladas durante años con los avances más recientes en genómica estructural sobre estos componentes bastante desconocidos del genoma humano. Como SST1/NBL2 son secuencias específicas de primates, el trabajo también puede contribuir a resolver incógnitas de interés evolutivo sobre la función biológica del genoma repetitivo en humanos y otros primates.

Unas regiones repetitivas y alteradas en los tumores humanos

Los satélites SST1/NBL2 han sido asociados con el cáncer, especialmente a través de alteraciones epigenéticas y transcripcionales. Se localizan sobre todo en los cromosomas acrocéntricos (aquellos con brazos de diferente longitud) y son un modelo muy valioso «porque concentran muchas de las características extremas del genoma repetitivo humano: son grandes secuencias repetidas en tándem, con una elevada complejidad estructural, una regulación epigenética dinámica y producción de ARNs no codificantes», detalla Sonia V. Forcales, del Departamento de Patología y Terapéutica Experimental de la UB e investigadora del grupo de Inmunidad, inflamación y cáncer del IDIBELL.

En el cáncer, estas regiones repetitivas del genoma se encuentran frecuentemente desmetiladas -sin grupos metilo-, una de las alteraciones epigenéticas más frecuentes en tumores humanos. El equipo ha contribuido a caracterizar la desregulación epigenética en estos macrosatélites y a describir un tipo de ARN no codificante (TNBL, derivado de regiones NBL2 frecuentemente poco metiladas en tumores). Este transcrito puede interaccionar con factores implicados en el splicing (empalme), la respuesta al daño genómico y la función nucleolar.

«Esto sugiere posibles conexiones entre el genoma repetitivo y los procesos moleculares funcionales en biología tumoral. Sin embargo, todavía no sabemos hasta qué punto las secuencias SST1/NBL2 participan directamente en estos procesos ni cuál es el mecanismo exacto implicado», apunta la investigadora de la UB y el IDIBELL.

Estudios recientes también han situado las regiones que contienen SST1/NBL2 entre los puntos del genoma implicados en las translocaciones robertsonianas, es decir, las reorganizaciones cromosómicas más frecuentes en humanos. Cuando estas reorganizaciones implican el cromosoma 21, pueden originar una forma de trisomía 21, responsable de una minoría de los casos de síndrome de Down. «Estos datos no indican que SST1/NBL2 sea la única causa, pero sí refuerzan la idea de que estas regiones podrían contribuir a la vulnerabilidad estructural de los cromosomas acrocéntricos«, indica la Dra. Forcales.

Otras enfermedades humanas también se han relacionado con familias de macrosatélites y secuencias repetitivas del genoma, consideradas «ADN basura». Por ejemplo, el macrosatélite D4Z4 está implicado en la distrofia muscular facioescapulohumeral, y alteraciones en la metilación de regiones repetitivas como SST1/NBL2 y D4Z4 se han descrito en el síndrome ICF, una enfermedad minoritaria asociada a inmunodeficiencia, inestabilidad cromosómica y anomalías faciales.

Una revolución en el estudio del genoma repetitivo humano

Las técnicas actuales permiten estudiar estas regiones «basura» del genoma, que hasta ahora se habían considerado irrelevantes simplemente porque no disponía de herramientas para analizar su complejidad biológica. «El gran reto ya no es sólo secuenciar completamente el genoma humano, sino entender la función de las regiones repetitivas que durante décadas quedaron fuera del foco de la genómica«, indica Sonia V. Forcales.

Tecnologías de secuenciación de lectura larga -como Oxford Nanopore y PacBio- y los nuevos ensamblajes telómero-a-telómero (T2T) del genoma humano son las que han revolucionado la capacidad de reconstruir regiones como SST1/NBL2, que hasta ahora quedaban ausentes, fragmentadas o mal representadas con tecnologías más convencionales. En paralelo, técnicas tradicionales -RNA-FISH, DNA-FISH, RNA pull-down o Northern blot- han sido clave para estudiar su localización nuclear, la expresión de los ARNs derivados de estas secuencias y sus interacciones moleculares.

Este nuevo nivel de resolución ya está transformando completamente la manera en que podemos estudiar el genoma repetitivo humano. Por ejemplo, permitirán estudiar la variabilidad entre individuos, entre tumores, sus marcas epigenéticas y los ARNs derivados de SST1/NBL2 de manera más fidedigna, apuntan las autoras.

En el futuro, el equipo quiere caracterizar posibles variantes de estos ARNs, así como su regulación y sus modificaciones epigenéticas. El objetivo es determinar si estos ARNs tienen un papel funcional en procesos tumorales, y no son sólo una consecuencia de la desregulación epigenética del cáncer.

«Todavía estamos en una fase de investigación básica, pero si confirmamos que estos ARNs contribuyen funcionalmente a procesos tumorales, se podrían abrir futuras vías para explorar su papel de biomarcadores o de vulnerabilidades terapéuticas», cierra la investigadora.

El Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) es un centro de investigación creado en 2004 y especializado en cáncer, neurociencia, medicina traslacional y medicina regenerativa. Cuenta con un equipo de más de 1.500 profesionales que, desde 73 grupos de investigación, publican más de 1.400 artículos científicos al año. L ́IDIBELL está participado por el Hospital Universitario de Bellvitge y l ́Hospital de Viladecans de l ́Institut Català de la Salut, l ́Institut Català d ́Oncologia, la Universitat de Barcelona y l ́Ajuntament de L ́Hospitalet de Llobregat.

IDIBELL es miembro del Campus d ́Excelencia Internacional de la Universidad de Barcelona HUBc y forma parte de la institución CERCA de la Generalidad de Cataluña. En el año 2009 se convirtió en uno de los cinco primeros centros de investigación españoles acreditados como instituto de investigación sanitaria por el Instituto de Salud Carlos III. Además, forma parte del programa HR Excellence in Research de la Unión Europea y es miembro de EATRIS y REGIC. Desde el año 2018, el IDIBELL es un Centro Acreditado de la Fundación Científica AECC (FCAECC).