La complejidad del cáncer es innegable. No se puede hablar de una enfermedad única, sino de un grupo amplísimo de patologías, etiquetadas bajo el concepto de “cáncer”, que están caracterizadas por el desarrollo de células que se dividen y propagan sin control.
Esta idea es todavía más evidente en investigaciones como la del grupo de investigación coliderado por los doctores Xavier Dolcet (IRBLleida, UdL) y David Llobet (IDIBELL). Con sus dos últimos estudios, han constatado experimentalmente una paradoja molecular: un mismo grupo de pequeñas moléculas reguladoras, el clúster miR-424(322)~503, adopta roles totalmente opuestos según el tipo de cáncer. Mientras que en cáncer de endometrio actúa como un oncogen, ayudando al tumor a crecer, en cáncer colorrectal funciona como un freno de mano contra la aparición del tumor.
El estudio, publicado recientemente en la revista científica Cell Death & Disease, es fruto de la colaboración estrecha y continuada entre el grupo de investigación en Cáncer ginecológico del IDIBELL y el grupo de Señalización Oncogénica y del Desarrollo del IRBLleida y la Universitat de Lleida, así como de personal del CIBERONC (Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer). Gracias a los resultados, se abre una nueva vía para entender el inicio y progresión del cáncer colorrectal, el cuarto más común en hombres y mujeres, y el tercero más mortal a nivel mundial.
Del endometrio al cáncer colorrectal: ligando dos investigaciones
Muy a menudo, en el mundo de la investigación biomédica, una investigación empieza de forma casi accidental o nace directamente de un trabajo anterior. Este ha sido el caso del nuevo estudio publicado por el IDIBELL y el IRBLleida en Cell Death & Disease. Mientras el equipo investigador estudiaba como el clúster miR-424(322)~503 favorecía el cáncer de endometrio en un contexto de deficiencia del gen PTEN (noticia), notaron que los ratones del estudio que no tenían este clúster -y que, por lo tanto, estaban teóricamente más protegidos contra el cáncer de endometrio- presentaban, en cambio, unos intestinos anormalmente grandes.
El equipo desarrolló una cohorte independiente para indagar en las causas de este hallazgo. Por lo que pudieron ver, los ratones sin el gen PTEN ni el clúster de miRNAs tenían más lesiones precancerosas en el colon, más complejas y de mayor volumen que los ratones con el gen y el clúster intactos. Corroboraron las cuantificaciones estadísticas con análisis histológicos del tejido del colon. Según los resultados, el 10% de los ratones sin PTEN ni miRNAs presentaban un colon normal, pero el 90% desarrollaron diferentes tipos de lesiones cancerosas: adenomas de bajo grado (50%), adenomas de alto grado (20%) o adenocarciomes intraepiteliales (20%).
“La doble pérdida del gen PTEN y el clúster de miRNAs genera un ambiente que permite la transformación maligna del colon, acelerando la progresión rápida de pólipos a adenocarcinomas invasivos”, explica Maria Vidal, primera autora del estudio e investigadora del IRBLleida y la Universitat de Lleida. “Esto nos corrobora que este clúster de miRNAs es crucial para controlar y frenar el desarrollo de tumores colorectales, en un contexto de pérdida de PTEN, aunque haga lo contrario en cáncer de endometrio“, añade.
Oncogen o supresor tumoral según el contexto
Una de las preguntas más intrigantes que queda es porque una misma molécula se comporta como oncogen o supresora tumoral dependiente del contexto celular. El equipo de Dolcet y Llobet lo ha comprobado en dos cánceres diferentes, utilizando el mismo modelo experimental y en iguales condiciones (pérdida del gen PTEN, típico en pacientes).
“En endometrio, si eliminábamos este clúster, el tumor crecía menos. En cambio, en colon, nos pasa exactamente lo contrario: sin él, las lesiones se multiplican y se vuelven agresivas”, explica David Llobet, investigador principal del grupo de Cáncer ginecológico del IDIBELL. “Esta dualidad nos demuestra que la función de un miRNA depende totalmente del tipo de tejido y microambiente celular donde se encuentre, sobre todo en cáncer”, continúa.
La hipótesis del equipo es que, en el colon, el clúster miR-424(322)~503 actúa como parte de una respuesta compensatoria de supresión tumoral. “Cuando se pierde PTEN al colon, el clúster funciona como un mecanismo protector que ayuda a frenar la activación excesiva otras vías potencialmente oncogénicas que se descontrolan sin PTEN”, explica Xavier Dolcet, investigador del IRBLleida y la Universitat de Lleida. “En una situación así, cuando el clúster pierde actividad, se elimina este freno compensatorio y se desencadena una señalización excesiva que estimula el cáncer colorrectal”, concluye.
Entender el mecanismo molecular por el cual trabaja miR-424(322)~503 en cáncer colorrectal, de endometrio u otros tipos, es esencial para el diseño de futuras terapias de medicina de precisión. Es crucial especificarlas por tipo de cáncer, porque estrategias que podrían ser beneficiosas para un tipo de cáncer (como por ejemplo bloquear este clúster en cáncer de endometrio, para frenar la progresión), podrían ser contraproducentes en otro (si se hiciera en cáncer de colon, se perdería un mecanismo protector natural).
Sobre IDIBELL
El Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) es un centro de investigación creado el 2004 y especializado en cáncer, neurociencia, medicina translacional y medicina regenerativa. Cuenta con un equipo de más de 1.500 profesionales que, desde 73 grupos de investigación, publican más de 1.400 artículos científicos en el año. El IDIBELL está participado por el Hospital Universitario de Bellvitge y el Hospital de Viladecans del Instituto Catalán de la Salud, el Instituto Catalán de Oncología, la Universitat de Barcelona y el Ayuntamiento de l’Hospitalet de Llobregat.
IDIBELL es miembro del Campus de Excelencia Internacional de la Universitat de Barcelona HUBc y forma parte de la institución BÚSQUEDA de la Generalitat de Cataluña. El año 2009 se convirtió en uno de los cinco primeros centros de investigación españoles acreditados como instituto de investigación sanitaria por el Instituto de Salud Carlos III. Además, forma parte del programa HR Excellence in Research de la Unión Europea y es miembro de EATRIS y REGIC. Desde el año 2018, el IDIBELL es un Centro Acreditado de la Fundación Científica AECC (FCAECC).