La memoria de trabajo es una función cognitiva esencial para desarrollar actividades del día a día y retener información temporalmente. Se trata de una memoria funcional que permite comprender la información, aprender y gestionar las respuestas con control, capacidades que suelen verse afectadas en algunas enfermedades neurodegenerativas. Ahora, un estudio publicado en la revista Cell Reports, ha identificado una ruta molecular en el cerebro que es decisiva para el funcionamiento correcto de la memoria de trabajo. Defectos en esta vía podrían afectar a la función cerebral saludable, subrayando la importancia de las proteínas involucradas en dicha vía.

El estudio, desarrollado en modelos animales, está liderado por Francisco José López-Murcia, investigador principal el grupo de Neurobiología celular y molecular del IDIBELL y profesor de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud y del Instituto de Neurociencias de la Universidad de Barcelona (UBneuro). También colabora el equipo dirigido por el profesor Nils Brose, en el Instituto Max Planck de Ciencias Multidisciplinares (MPI-NAT, Gotinga, Alemania).

La preparación de las sinapsis para la transmisión neuronal

Las neuronas se comunican a través de puntos de contacto conocidos como sinapsis, donde la información se transmite mediante la liberación de neurotransmisores cada vez que llega un impulso eléctrico. Este proceso se basa en un conjunto muy sofisticado y bien regulado de proteínas que garantiza que la liberación de los neurotransmisores se produzca de forma rápida y precisa.

Entre ellas, se encuentra Munc13-1, una proteína clave en el proceso encargada de preparar las vesículas sinápticas (los pequeños sacos donde se cargan los neurotransmisores) para su liberación. El equipo investigador liderado por el Dr. Francisco José López Murcia ha estudiado esta proteína, demostrando que debe ser regulada por el calcio para poder desempeñar correctamente su función. Por lo que han podido comprobar, la regulación por calcio de Munc13-1 se da a través de dos vías moleculares complementarias (la vía calcio-fosfolípidos y la calcio-calmodulina). Y en ciertas regiones cerebrales, como el hipocampo, la afectación de estas vías puede impactar en el correcto funcionamiento de la memoria de trabajo.

Las vías del calcio, claves para fortalecer las sinapsis y aumentar la eficacia

Para comprobarlo, los investigadores midieron las respuestas sinápticas, en condiciones normales, de las sinapsis del hipocampo en modelos animales con estas vías de señalización alteradas. “Los resultados revelaron que cuando Munc13-1 no podía detectar adecuadamente las señales de calcio, las sinapsis perdían gran parte de su capacidad para fortalecerse temporalmente durante la actividad repetida y, por lo tanto, se volvían menos eficaces”, explica el Dr. Francisco José López-Murcia.

Este fortalecimiento de las sinapsis es vital. Las neuronas no siempre se comunican a un ritmo constante, a menudo funcionan mediante breves ráfagas de actividad que fortalecen temporalmente las sinapsis y logran una transmisión más eficiente de la información. Por ello, “Si este proceso de fortalecimiento falla, como ocurría cuando las vías de calcio estaban alteradas, no solamente se produce un impacto funcional a nivel celular, sino que los cambios celulares se pueden acompañar de cambios de comportamiento”, concluye el investigador.

Un laberinto de errores: cuando la memoria falla en la sinapsis

Para explorar si, efectivamente, estas alteraciones sinápticas influyen en el comportamiento, el equipo evaluó los modelos animales en una tarea de memoria de trabajo espacial (un laberinto radial de ocho brazos). Los ratones con las vías de calcio alteradas mostraron déficits pronunciados consistentes con un deterioro de la memoria de trabajo, como, por ejemplo, regresar repetidamente a los lugares de recompensa después de haberla obtenido.

“Estos resultados presentan una evidencia experimental a la idea de que la memoria de trabajo puede depender no sólo de una activación neuronal sostenida, sino también de cambios transitorios -dependientes de la actividad- en la transmisión sináptica que retienen temporalmente la información en los circuitos neuronales”, indica López-Murcia.

Con el descubrimiento de un mecanismo molecular concreto que vincula el fortalecimiento sináptico de corta duración con el rendimiento de la memoria de trabajo, este trabajo amplía la comprensión sobre cómo el cerebro almacena y actualiza rápidamente la información.

El estudio también pone el foco de interés en el papel de la proteína Munc13-1 como un núcleo central que facilita la adaptación de las sinapsis para sostener la transferencia de información durante picos de actividad y también reforzarla, una característica esencial de la actividad neuronal del hipocampo.

En estudios previos, se han identificado mutaciones en el gen humano UNC13A (que codifica para Munc13-1) que alteran la secuencia de múltiples dominios de la proteína en personas con un amplio espectro de síntomas neurológicos, entre los que destaca la discapacidad intelectual. Las conclusiones del nuevo estudio ponen de relieve el papel determinante de la proteína Munc13-1 en la función cerebral saludable y su relevancia clínica en los trastornos del neurodesarrollo.

El Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) es un centro de investigación creado el 2004 especializado en cáncer, neurociencia, medicina translacional y medicina regenerativa. Cuenta con un equipo de más de 1.500 profesionales que, desde los 73 grupos de investigación, generan más de 1.400 artículos científicos al año. El IDIBELL está participado por el Hospital Universitario de Bellvitge y el Hospital de Viladecans del Instituto Catalán de la Salud, el Instituto Catalán de Oncología, la Universidad de Barcelona y el Ayuntamiento de L’Hospitalet de Llobregat.

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