Dos investigaciones paralelas y complementarias del equipo del IDIBELL liderado por la Dra. Alessandra Giorgetti, han conseguido recrear modelos de enfermedad de la deficiencia en GATA2, un trastorno genético raro que afecta a menos de 1 millón de personas en todo el mundo. Gracias a estos nuevos modelos desarrollados por el equipo de la Dra. Giorgetti, se tiene una idea más clara del proceso molecular por el cual las células madre hematopoyéticas de estos pacientes se vuelven cancerosas.
Los estudios revelan que la mutación inicial a GATA2, un gen esencial para la formación de células sanguíneas, promueve el envejecimiento prematuro de las células madre de la sangre y facilita que estas acumulen errores durante la división celular. Además, el equipo investigador describe la implicación de los acontecimientos genéticos que precipitan la leucemia mieloide aguda en pacientes con este trastorno.
La investigación se ha llevado a cabo con la colaboración de investigadores del Institut Germans Trias i Pujol (IGTP), el Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD), el Instituto de Investigación del Hospital de Mar y el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras (IJC), entre otros, y se ha desarrollado gracias a los fondos de La Marató, EHA, ERAPerMed y el Ministerio Español de Ciencia.
El punto de partida: la mutación a GATA2, un gen clave en las células de la sangre
El primer estudio, publicado en Leukemia, se centró en investigar el efecto de la mutación de GATA2 en las células madre de la sangre. Para hacerlo, se generó un nuevo modelo celular, introduciendo la mutación a GATA2 mediante técnicas de edición genética avanzada (CRISPR-Cas), con el que se comprobó que las células mutadas presentaban signos de envejecimiento en comparación con las células sanas.
“GATA2 es un gen crucial para que las células madre hematopoyéticas puedan mantener la producción normal de células sanguíneas. Cuando su función se altera, las células empiezan a fallar: pierden la capacidad de dividirse, cometen errores en el proceso y pierden la capacidad regenerativa. En otras palabras, su capacidad funcional se reduce, de manera similar al que pasa con células madre envejecidas”, explica Damià Romero Moya, primer autor del estudio e investigador postdoctoral del IDIBELL.
La aceleración maligna: el impacto de las mutaciones secundarias
Ahora bien, la mutación de GATA2 por sí sola es insuficiente para llegar al desarrollo de una leucemia. Es un factor que predispone a ello, pero hacen falta mutaciones secundarias para iniciar el progreso de la enfermedad y el salto hacia el síndrome mielodisplásico o leucemia.
En el segundo estudio, el equipo introdujo en su modelo celular las mutaciones secundarias que se encuentran más frecuentemente en pacientes, sobre todo en dos genes (SETBP1 y ASXL1), para determinar el impacto exacto. “Las mutaciones a GATA2 preparan un terreno fértil para la inestabilidad genética, pero por sí solas no desencadenan el proceso canceroso. Definen un contexto en que es más fácil que aparezcan mutaciones adicionales relacionadas con estadios premalignos, las cuales hemos detectado en los pacientes. La combinación de SETBP1 y ASXL1 actuaría de forma sinérgica, colapsando la producción de células sanguíneas sanas y potenciando la transformación leucémica”, explica Joan Pera, primer autor del segundo estudio, publicado recientemente en Nature Communications, e investigador predoctoral en IDIBELL, junto con el Dr. Oskar Marín-Béjar, investigador emergente del IGTP en el grupo de OTR, anteriormente en el equipo de IDIBELL.
Lo que concluye el equipo del IDIBELL es que la combinación de las tres mutaciones resulta en una afectación severa de la hematopoyesis y encamina la historia natural de la enfermedad hacia el precipicio de la leucemia. Entre Las tres mutaciones, el motor principal de la malignización parece ser SETBP1.
Buscar la cura más allá de los trasplantes de células madre
La deficiencia en GATA2 es un trastorno genético raro, presente desde el nacimiento, que puede tener una amplia gama de manifestaciones clínicas, desde inmunodeficiencias hasta sordera y una alta probabilidad de desarrollar cánceres sanguíneos a lo largo de la vida. De hecho, se ha calculado que el 80% de individuos con este trastorno sufren síndrome mielodisplásico, un grupo de alteraciones sanguíneas de bajo potencial maligno que, a pesar de todo, en 1 de cada 3 casos, pueden progresar en un cáncer de crecimiento rápido: la leucemia mieloide aguda.
“En los dos artículos que hemos publicado, se describe por primera vez un modelo para el estudio del síndrome de predisposición a neoplasias hematológicas pediátricas más frecuentes, la deficiencia de GATA2. Además, se identifican posibles mecanismos implicados en la progresión hacia la leucemia asociados a este defecto genético. Estos avances abren nuevas vías para un seguimiento más preciso de los pacientes y para el desarrollo de futuras estrategias terapéuticas”, explica el Dr. Albert Català, del Instituto de Investigación Sant Joan de Déu.
Los modelos celulares desarrollados en los laboratorios del IDIBELL, que representan fielmente las mutaciones que se han observado en pacientes pediátricos con este trastorno, no solo permiten estudiarlo en detalle sino que sirven como una plataforma sobre la cual testar diferentes fármacos que intenten recuperar la funcionalidad de las células madre afectadas. “Actualmente, la deficiencia de GATA2 es un trastorno que solo se puede curar con un trasplante de células madre. Con los nuevos modelos que hemos generado, esperamos poner a disposición de la comunidad científica una herramienta que ayude a desarrollar estrategias terapéuticas que permitan corregir la mutación original de forma más sencilla”, apunta la Dra. Alessandra Giorgetti, directora de ambos estudios, líder del grupo de investigación en Biología de las células madre hematopoyéticas y leukemogénesi del IDIBELL y profesora de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB.
El Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) es un centro de investigación creado el 2004 especializado en cáncer, neurociencia, medicina translacional y medicina regenerativa. Cuenta con un equipo de más de 1.500 profesionales que, desde los 73 grupos de investigación, generan más de 1.400 artículos científicos al año. El IDIBELL está participado por el Hospital Universitario de Bellvitge y el Hospital de Viladecans del Instituto Catalán de la Salud, el Instituto Catalán de Oncología, la Universidad de Barcelona y el Ayuntamiento de L’Hospitalet de Llobregat.
IDIBELL es miembro del Campus de Excelencia Internacional de la Universidad de Barcelona HUBc y forma parte de la institución CERCA de la Generalitat de Catalunya. En 2009 se convirtió en uno de los cinco primeros centros de investigación españoles acreditados como instituto de investigación sanitaria por el Instituto de Salud Carlos III. Además, forma parte del programa «HR Excellence in Research» de la Unión Europea y es miembro de EATRIS y REGIC. Desde el año 2018, IDIBELL es un Centro Acreditado de la Fundación Científica AECC (FCAECC).