Un tumor poco frecuente y agresivo que se origina en los nervios

Puede parecer extraño, pero los tumores también pueden surgir en los nervios. Este es el caso de los tumores malignos de la vaina de los nervios periféricos (MPNST), un tipo de sarcoma agresivo con una alta tendencia a hacer metástasis. Los sarcomas son un grupo de tumores que se originan en células del tejido conectivo, como huesos, cartílago, músculo, grasa o la vaina de los nervios, donde precisamente aparecen los MPNSTs. Alrededor del 50% de los MPNSTs aparecen en la población general, mientras que el otro 50% se desarrolla dentro del contexto de la Neurofibromatosis tipo 1 (NF1), una enfermedad genética en la que los individuos tienen un riesgo de entre un 10-15% de desarrollar este tumor, afectando tanto a niños como adultos a lo largo de su vida.

Un recurso valioso: una plataforma preclínica para la medicina de precisión

Actualmente, no existe una terapia eficaz para los MPNSTs más allá de una cirugía oportuna, ya que la radioterapia o la quimioterapia convencionales no muestran respuestas muy satisfactorias. Esta falta de opciones terapéuticas impulsó, hace ahora casi 15 años, los equipos de la Dra. Conxi Lázaro (líder del grupo de investigación en Cáncer Hereditario en IDIBELL, y  coordinadora de la Unidad de Diagnóstico Molecular del ICO) y el Dr. Eduard Serra (líder del grupo de investigación en Cáncer Hereditario en IGTP), junto con la experiencia del Dr. Alberto Villanueva y la colaboración de varios clínicos como el Dr. Ignacio Blanco, a desarrollar una sólida plataforma preclínica que consiste en xenoinjertos derivados del paciente (PDX) de MPNSTs humanos implantados en los nervios de ratones inmunodeficientes, así como en el establecimiento de múltiples líneas celulares de MPNSTs.

“Ha sido una tarea que ha requerido paciencia y colaboración durante muchos años, y que ahora llega a su madurez. Estamos muy satisfechos de que la plataforma haya sido una inversión exitosa de la que ahora estamos viendo todo el potencial. Me gustaría dar las gracias a muchas de las personas implicadas, especialmente a la Dra. Juana Fernández, que dirige la plataforma Mouse Lab en IDIBELL, y que ha sido clave para este éxito. También quería agradecer el apoyo constante de la Fundación Proyecto Neurofibromatosis, cuyo incalculable y constante apoyo, incluso en tiempos difíciles, permitió el desarrollo de esta plataforma“, mencionó la Dra. Lázaro, una de las autoras principales del estudio.

Todos los modelos y tumores primarios han sido caracterizados genómicamente y comparados, permitiendo emplearlos en las estrategias de medicina de precisión, donde los fármacos se ajustan para tratar los tumores en función de las mutaciones específicas que se identifican. Con el tiempo, este recurso ha crecido de manera notable, y ahora incluye muchos modelos diferentes de MPNSTs y sirve de base para el cribado de fármacos y para predecir respuestas a los tratamientos.

“El tipo más común de MPNST se inicia al perder la función de tres genes importantes, llamados genes supresores de tumores: NF1, CDKN2A y PRC2 (ya sea SUZ12 o EED). Hemos tenido la suerte de que ya existen inhibidores dirigidos a las vías afectadas por estas mutaciones. Así, aprovechando el trabajo realizado por otros equipos de investigación -la ciencia y la investigación es como ser un ‘casteller’- empezamos el proyecto financiado por La Marató de TV3, para combinar estos fármacos y evaluar su potencial para la aplicación clínica“, afirma el Dr. Serra, el otro autor principal del trabajo.

Del cribado de fármacos a la clínica: una investigación con impacto

En una primera fase, los investigadores se beneficiaron de una fructífera colaboración con el Dr. Marc Ferrer, del National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) del NIH (Estados Unidos), y utilizaron la robótica para hacer el cribado de centenares de combinaciones de inhibidores de cada clase: MEKi, para dirigirse a la pérdida de NF1; CDKi para la pérdida de CDKN2A; y BETi para la pérdida de función de PRC2. Se seleccionaron las mejores combinaciones, se validaron in vitro utilizando un amplio panel de líneas celulares de MPNSTs y, finalmente, se probaron in vivo mediante la plataforma preclínica PDX, que representa tanto MPNSTs asociados a NF1 como MPNSTs esporádicos. Los investigadores observaron buenas respuestas al utilizar combinaciones seleccionadas de dos clases de inhibidores diferentes, MEKi-BETi, pero las mejores respuestas se obtuvieron con la acción combinada de los tres inhibidores, MEKi-BETi-CDKi.

“Al principio, estábamos entusiasmados con el tratamiento combinado MEKi-BETi, porque por primera vez, en nuestros modelos de PDX, vimos como los MPNSTs humanos se reducían. Sin embargo, el momento más sorprendente fue cuando observamos que algunos tumores desaparecían completamente con la triple combinación MEKi-BETi-CDKi. Después de todo el esfuerzo, ver el potencial de aplicación clínica fue un momento increíblemente gratificante“, explica Sara Ortega, la primera autora del estudio y pieza clave del proyecto, que forma parte de su tesis doctoral, que defenderá este año.

Llegados a este punto, fue la estrecha colaboración con los profesionales clínicos, especialmente con el Dr. Héctor Salvador del Pediatric Cancer Center del Hospital Sant Joan de Déu, la que hizo posible que estos resultados preclínicos sirvieran de base para su aplicación a la práctica clínica. Inicialmente, los resultados apoyaban el uso compasivo de la combinación MEKi-BETi en pacientes pediátricos con un MPNST. El Dr. Salvador, junto con la Dra. Claudia Valverde del Hospital Vall d’Hebron, facilitaron el acceso a nuevos inhibidores, que actualmente se están probando en entornos clínicos. Además, el Dr. Salvador y Alicia Castañeda han comenzado a administrar la combinación MEKi-BETi como uso compasivo en niños afectados por MPNST. En cuanto a la combinación MEKi-BETi-CDKi, se necesitan más estudios preclínicos para optimizar los regímenes de administración y minimizar los efectos tóxicos. No obstante, estos prometedores resultados, sumados a un ensayo clínico actualmente en curso en Estados Unidos liderado por otros grupos, tienen como objetivo proporcionar las evidencias necesarias para permitir una aplicación clínica más amplia en un futuro próximo.

“Todavía queda mucho por hacer -más datos preclínicos, regímenes de tratamiento optimizados, toxicidad reducida-, pero los primeros pasos para la medicina de precisión en el tratamiento de los MPNSTs de cara al futuro ya están en marcha“, concluye el equipo.

El Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) es un centro de investigación biomédica creado en 2004. Participan el Hospital Universitario de Bellvitge y el Hospital de Viladecans del Instituto Catalán de la Salud, el Instituto Catalán de Oncología, la Universidad de Barcelona y el Ayuntamiento de L’Hospitalet de Llobregat.

El IDIBELL es miembro del Campus de Excelencia Internacional de la Universidad de Barcelona HUBc y forma parte de la institución CERCA de la Generalitat de Catalunya. En 2009 se convirtió en uno de los cinco primeros centros de investigación españoles acreditados como instituto de investigación sanitaria por el Instituto de Salud Carlos III. Además, forma parte del programa “HR Excellence in Research” de la Unión Europea y es miembro de EATRIS y REGIC. Desde el año 2018, el IDIBELL es Centro Acreditado de la Fundación Científica AECC (FCAECC).