Los últimos avances en la investigación sobre el cáncer de pulmón ponen el foco en la mejora de los tratamientos para dos subtipos moleculares de la enfermedad, los pacientes con mutaciones BRAFV600E y KRASG12C, que a menudo desarrollan resistencia a los tratamientos actuales. Dos estudios, publicados en la revistas científicas Cell Reports y Nature Communications y que han contado con la colaboración de los grupos de investigación de los Drs Alberto Villanueva y Ernest Nadal, del IDIBELL y el ICO, aportan nuevas estrategias que podrían ofrecer opciones más efectivas para estos pacientes. De hecho, en la realización de estos dos estudios han sido claves los modelos preclinicos avanzados generados a través de biopsias de pacientes y las líneas celulares derivadas de los PDOX (orthoxenografts derivados de pacientes y generados en modelos animales) generados por profesionales del IDIBELL y el ICO, que han sido fundamentales para poder validar las potenciales aproximaciones terapéuticas que indican los resultados.
Combinaciones terapéuticas que abren las puertas a nuevos tratamientos
En el caso de los tumores con mutación BRAFV600E, el tratamiento habitual consiste en la combinación de los fármacos dabrafenib y trametinib, que bloquean las kinasas RAF y MEK. Aunque este tratamiento prolonga la supervivencia en comparación con las terapias de un solo agente, la progresión de la enfermedad parece inevitable. En el estudio publicado en Cell Reports, el equipo de investigación ha utilizado la técnica CRISPR y la secuenciación de ARN para identificar vulnerabilidades en las células persistentes y en las resistentes a estos fármacos, obtenidas a partir de los PDOX. Han podido observar que, debido al estrés oxidativo provocado por el tratamiento con dabrafenib/trametinib, estas células persistentes y resistentes son más sensibles a la ferroptosis, un tipo de muerte celular que se da cuando se acumula mucho hierro en la célula y ésta no puede neutralizar su estrés oxidativo. Esta sensibilidad sugiere nuevas vías terapéuticas para abordar estas resistencias, incluyendo el uso de inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) o de GPX4, moléculas que al extender temporalmente el estrés oxidativo en la célula favorecen la muerte celular y mejoran la respuesta al tratamiento.
Por otra parte, los cánceres de pulmón relacionados con tumores con el oncogen KRASG12C han sido tratados con inhibidores selectivos, como el sotorasib y el adagrasib, que bloquean el oncogén en su estado inactivo. Aun así, muchos pacientes desarrollan resistencia a estos tratamientos a través de la aparición de mutaciones en este gen. Este nuevo estudio, publicado en Nature Communications, ha descubierto que, además de las mutaciones adquiridas, la progresión de la enfermedad también puede estar causada por mecanismos adaptativos que aumentan la carga de KRAS en su estado activo dentro de la célula, adquiriendo tolerancia al tratamiento por inhibidores selectivos. El equipo de investigación propone una nueva estrategia terapéutica: la utilización de un inhibidor que ataca KRAS en su estado activo, llamado RMC-6291. Los resultados de los análisis preclínicos, elaborados gracias a los PDOX mencionados anteriormente, sugieren que combinar este fármaco con inhibidores del estado inactivo puede ser una alternativa prometedora para superar la tolerancia a los tratamientos con sotorasib y adagrasib.
Así pues, los resultados de estos dos estudios preclínicos en modelos celulares y PDOX representan un paso importante hacia tratamientos más precisos y eficaces contra el cáncer de pulmón. Una vez pase a la fase clínica, podría abrirse la puerta a nuevas combinaciones terapéuticas que podrían mejorar las perspectivas de muchos pacientes que padecen esta enfermedad.
El Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) es un centro de investigación en biomedicina creado en 2004. Está participado por el Hospital Universitario de Bellvitge y el Hospital de Viladecans del Instituto Catalán de la Salud, el Instituto Catalán de Oncología, la Universidad de Barcelona y el Ayuntamiento de L’Hospitalet de Llobregat.
El IDIBELL es miembro del Campus de Excelencia Internacional de la Universidad de Barcelona HUBc y forma parte de la institución CERCA de la Generalitat de Catalunya. En 2009 se convirtió en uno de los cinco primeros centros de investigación españoles acreditados como instituto de investigación sanitaria por el Instituto de Salud Carlos III. Además, forma parte del programa «HR Excellence in Research» de la Unión Europea y es miembro de EATRIS y REGIC. Desde el año 2018, IDIBELL es un Centro Acreditado de la Fundación Científica AECC (FCAECC).