Una vez entran dentro del organismo, los fármacos, aparte de realizar su función terapéutica, se transforman bioquímicamente por acción de la maquinaria metabólica, proceso que facilita su expulsión. Esta biotransformación tiene como resultado una desaparición paulatina del fármaco, que se va convirtiendo en sus metabolitos. Éstos, a su vez, pueden alcanzar altas concentraciones en el organismo y mostrar, también, una actividad biológica que puede ser distinta a la del fármaco original. Es decir, los metabolitos y el fármaco coexisten en el organismo, y pueden provocar efectos distintos de los obtenidos con las moléculas individuales. Es el caso de Rucaparib, un medicamento usado en quimioterapia del cáncer de ovario, de mama y, más recientemente, del cáncer de pròstata, y de su metabolito, la molécula M324. Rucaparib forma parte de un grupo de fármacos diseñados para tratar varios tipos de cánceres que muestran alteraciones en la reparación del DNA. En concreto, son inhibidores de la enzima PARP1, implicada, precisamente, en el proceso de reparación de mutaciones en el material genético.
Un estudio liderado por los investigadores Albert A. Antolin, del programa Oncobell del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y ProCure del Instituto Catalán de Oncología (ICO), y Amadeu Llebaria, del Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC-CSIC), ha demostrado que Rucaparib y su principal metabolito M324 exhiben actividades diferenciales. Publicado en la revista Cell Chemical Biology, el trabajo ha analizado Rucaparib y M324, haciendo una predicción computacional de la actividad del metabolito. En el artículo se describe la síntesis de M324 y su ensayo biológico, demostrando que el fármaco y su metabolito tienen actividades diferenciadas y actúan de forma sinérgica en algunas líneas celulares de cáncer de próstata. Y que, sorprendentemente, M324 reduce la acumulación de la proteína α-sinucleína (un componente importante de los cuerpos de Lewy), en neuronas derivadas de pacientes de Parkinson, una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por un trastorno del movimiento, y en la que las neuronas no producen las cantidades suficientes del neurotransmisor dopamina.
En concreto, la sinergia demostrada entre Rucaparib y M324 en líneas celulares de cáncer de próstata podría tener impacto en ensayos clínicos para estadios avanzados de este tipo de cáncer. Por otra parte, el hecho de que M324 sea capaz de reducir la acumulación anormal de α-sinucleína en neuronas derivadas de células madre de un paciente de Parkinson, pone en evidencia el potencial terapéutico de este metabolito y su posible aplicación farmacológica para el tratamiento de esta enfermedad neurodegenerativa. Estos resultados han sido obtenidos gracias a la colaboración de los grupos del IDIBELL y del ICO liderados por Miquel Àngel Pujana, Álvaro Aytés y del grupo de Antonella Consiglio, del IDIBELL y la UB.
”Gracias a métodos computacionales y experimentales hemos podido caracterizar de forma integral, y por primera vez, la farmacología de la molécula M324” afirma Antolin, galardonado recientemente con una beca Junior Leader de la Fundación “la Caixa”. El primer autor del trabajo, Huabin Hu, ha hecho una exhaustiva predicción de la actividad diferencial del fármaco original y de su producto, que se traduce en espectros diferentes del patrón de fosforilación de proteínas celulares. Carme Serra, del grupo MCS del IQAC-CSIC, ha sintetizado el metabolito M324, lo que ha permitido verificar experimentalmente, en ensayos biológicos y celulares, la predicción computacional. Los resultados obtenidos podrían tener implicaciones en el tratamiento clínico con Rucaparib y, a su vez, abren nuevas oportunidades de descubrimiento de fármacos.
En resumen, el estudio apunta hacia una nueva perspectiva conceptual en farmacología: la que considera el metabolismo de los fármacos no como un proceso indeseable que degrada y elimina la molécula terapéutica del organismo, sino que puede tener potenciales ventajas desde el punto de vista terapéutico. En efecto, el trabajo destaca la importancia de caracterizar la actividad de los metabolitos de los fármacos para comprender de forma integral su respuesta clínica y aplicarla en la medicina de precisión.
El Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) es un centro de investigación en biomedicina creado en 2004. Está participado por el Hospital Universitario de Bellvitge y el Hospital de Viladecans del Instituto Catalán de la Salud, el Instituto Catalán de Oncología, la Universidad de Barcelona y el Ayuntamiento de L’Hospitalet de Llobregat.
El IDIBELL es miembro del Campus de Excelencia Internacional de la Universidad de Barcelona HUBc y forma parte de la institución CERCA de la Generalitat de Catalunya. En 2009 se convirtió en uno de los cinco primeros centros de investigación españoles acreditados como instituto de investigación sanitaria por el Instituto de Salud Carlos III. Además, forma parte del programa «HR Excellence in Research» de la Unión Europea y es miembro de EATRIS y REGIC. Desde el año 2018, IDIBELL es un Centro Acreditado de la Fundación Científica AECC (FCAECC).