El Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) estamos situados en el barrio de Bellvitge en Hospitalet de Llobregat, somos un centro de investigación que trabajamos para mejorar la salud y calidad de vida de las personas. Investigamos en oncología, neurociencias, medicina regenerativa y medicina translacional. La gran diversidad temática de nuestra investigación nos permite afrontar los problemas de salud desde muchas perspectivas distintas, aportando soluciones originales e innovadoras.

La proximidad del IDIBELL con dos centros asistenciales de referencia como el Hospital Universitario de Bellvitge (HUB) y el Instituto Catalán de Oncología (ICO), es fundamental para que la investigación y la clínica estén bien interconectadas. Esta transferencia bidireccional es necesaria para poner al paciente en el centro de la investigación, y así asegurar que la actividad investigadora tenga un impacto directo en la calidad de vida de las personas.

Nuestros más de 15 años de experiencia nos han enseñado que no hay una sola forma de abordar las enfermedades, sino que cada paciente es diferente y desarrolla la enfermedad de una manera determinada. Por eso es importante personalizar su manejo, lo que se conoce como Medicina Personalizada: ofrecer un tratamiento individualizado en función de las necesidades de cada paciente, uno de los objetivos principales del IDIBELL.

El caso de éxito de enfermedades minoritarias. Del paciente en el laboratorio, y del laboratorio en el paciente

Dentro de la categoría de enfermedades minoritarias se engloban todas aquellas patologías que afectan a un porcentaje reducido de personas, en concreto, aquellas que afectan a menos de 5 personas de cada 100.000. A pesar de ser enfermedades poco prevalentes, existen de 7.000 a 8.000 enfermedades minoritarias identificadas hasta el momento, con lo que el número total de personas afectadas alcanza las 400.000 en Cataluña y los 3 millones en toda Europa. Se cree que hasta un 80% de enfermedades minoritarias son genéticas.

La gran variedad de enfermedades, la cantidad de condiciones patológicas que se incluyen y el número reducido de personas afectadas por cada una, hace que se trate de patologías muy difíciles de diagnosticar y que en pocos casos exista un tratamiento efectivo conocido.

El grupo de investigación de la Dra. Aurora Pujol, médico genetista y profesora ICREA del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) trabaja en enfermedades minoritarias del cerebro desde hace más de 20 años. «Con herramientas de medicina genómica hemos diagnosticado a más de 400 pacientes de todo el territorio español, hemos puesto nombre y apellidos, es decir, hemos identificado el gen responsable de 12 nuevas enfermedades, y hemos encontrado tratamientos potenciales para algunas de ellas, con 4 medicamentos huérfanos concedidos por la agencia europea del medicamento y 4 en ensayos clínicos”, indica la Dra. Pujol. El modelo de éxito de este grupo de investigación es su multidisciplinaridad, el mismo grupo engloba todos los pasos del proceso, desde el diagnóstico genético y al descubrimiento de nuevas enfermedades, a la identificación de sus causas moleculares utilizando tecnologías multiómicas, hasta la búsqueda del tratamiento. Trabajan juntos bioinformáticos, genetistas, biólogos moleculares y celulares, bioquímicos y clínicos del servicio de Neurología del Hospital de Bellvitge (Drs Casanovas y Velez-Santamaria).

En el primer paso del proceso el grupo de la Dra. Pujol, en colaboración con el CNAG, realiza secuenciaciones de todo el genoma para encontrar las mutaciones responsables. «Comparamos el genoma de los pacientes con enfermedades minoritarias sin diagnóstico con las bases de datos de población sana y buscamos las variantes raras o mutaciones que sólo se encuentran en el paciente. Cuando encontramos genes sospechosos no asociados todavía a enfermedad, contactamos con redes internacionales genómicas buscando pacientes con la misma presentación clínica y variantes en los mismos genes, para identificar otros casos que confirmen que estamos siguiendo una buena pista. Como si fuéramos detectives que buscan pistas adicionales confirmatorias de la buena dirección. Aquellas variaciones que encontramos sólo en pacientes con síntomas similares y que no encontramos en personas sanas podrán ser los nuevos genes responsables de estas nuevas enfermedad raras no descritas hasta ahora«, explica la Dra. Pujol.

«Como si fuéramos detectives que buscan pistas, aquellas variaciones  genéticas que encontramos sólo en pacientes con síntomas similares y que no encontramos en personas sanas podrán ser los nuevos genes responsables de estas nuevas enfermedad raras no descritas hasta ahora» Dra. Aurora Pujol

Una vez identificada la causa genética, el mismo grupo de investigación estudia qué procesos celulares se ven afectados por esa mutación. Para ello, la mejor opción es utilizar las mismas células de los pacientes, ya que tienen todas las mutaciones y variaciones genéticas originales. En la mayoría de los casos para realizar estos estudios utilizan neuronas derivadas a partir de células de la piel del mismo paciente.

«Gracias a los avances en las técnicas de reprogramación celular podemos convertir a los fibroblastos conseguidos en la biopsia de piel en células pluripotentes (iPSc) ya partir de éstas, en neuronas e incluso en cerebros en miniatura (organoides cerebrales), dónde encontramos los mismos tipos de células nerviosas organizadas en estructuras similares al cerebro -comenta la Dra. Pujol-. Estas células obtenidas son capaces de interaccionar entre ellas y actuar de forma similar al propio cerebro del paciente, cosa que nos permite identifiar los procesos afectados con mucha mayor precisión que con los modelos animales«.

Una vez identificado el problema, el último paso es buscar una solución. Para ello se pueden realizar cribados con librerías de fármacos que ya se encuentran en el mercado, y analizar si alguno revierte la disfunción causada por la mutación. Tal y como comenta la Dra. Pujol, en la mayoría de los casos usan fármacos ya aprobados por otras enfermedades, o bien, fármacos que ya han demostrado ser seguros en ensayos clínicos, de esta forma si son eficaces al revertir la disfunción pueden llegar a ser utilizados en la clínica más rápidamente.

Un modelo de ratón para cada paciente de cáncer

Actualmente, cuando se habla de oncología de precisión se hace referencia al tratamiento basado en las propiedades genéticas del tumor. Es decir, cuando se diagnostica un tumor, además de toda la información que se tenía del proceso de diagnóstico como las analíticas o las imágenes, el oncólogo conocerá las alteraciones genéticas importantes que tiene este tumor. Así, con la integración de toda esa información tomará la decisión de cuál es el mejor tratamiento para este paciente. Pero muchas veces éste no es un proceso fácil y directo, y por eso, es importante desarrollar herramientas que nos permitan identificar cuál será el mejor tratamiento asociado a estas alteraciones genéticas.

Además, dos de los principales retos que existen en el tratamiento contra el cáncer son, tanto disponer de fármacos efectivos, como llegar a combatir las resistencias que pueden desarrollar las células tumorales hacia los diferentes tratamientos. “El cáncer no es una enfermedad homogénea, por el contrario, cada caso es diferente y en muchas ocasiones es muy difícil de predecir cuál será el tratamiento más eficaz para una persona en concreto, o si ese cáncer acabará desarrollando mecanismos que le permitan escapar del efecto del tratamiento”, explica el Dr. Alberto Villanueva, jefe del grupo de investigación en Quimiresistencia Tumoral y Estromal del IDIBELL y del ICO, dentro del programa ProCure.

“El cáncer no es una enfermedad homogénea, por el contrario, cada caso es diferente y en muchas ocasiones es muy difícil de predecir cuál será el tratamiento más eficaz» Dr. Alberto Villanueva

El Dr. Villanueva detalla que lo que determina si un tratamiento contra el cáncer funciona o deja de funcionar no sólo son las características individuales genéticas del tumor, sino que el entorno del tumor, la interacción entre distintos tipos de células, o la localización también juegan un papel. Por tanto, estudiar en el laboratorio in vitro cuál es el tratamiento más eficaz para un paciente en concreto sólo a partir del aislamiento de sus células cancerosas puede ser poco útil, ya que se pierde tanto la información del entorno como la relación del fármaco con el organismo entero.

Para abordar estos problemas han desarrollado los modelos tumorales en ratón, llamados Ortoxenograft o Patient Derived Orthotopic Xenograft (PDOX). Estos modelos se crean a partir de la implantación, mediante cirugía, de una biopsia de un tumor humano en el mismo tejido del ratón, por ejemplo, si se está estudiando un cáncer de pulmón, una biopsia fresca de este tumor se implantará en el pulmón del ratón. Esta estrategia permite reproducir la evolución natural del tumor, testar distintos fármacos y ofrecer alternativas terapéuticas basadas en la respuesta a los tratamientos obtenidas en el ratón.

“Estudios genómicos e histológicos han demostrado que los tumores implantados en ratones conservan sus características biológicas originales. Esto nos permite estudiar en tiempo real cuál es la mejor opción terapéutica para ese paciente en concreto y avanzarnos a la evolución de la enfermedad”, comenta el Dr. Villanueva.

“Estudios genómicos e histológicos han demostrado que los tumores implantados en ratones conservan sus características biológicas originales. Esto nos permite estudiar en tiempo real cuál es la mejor opción terapéutica para ese paciente en concreto y avanzarnos a la evolución de la enfermedad”

El grupo del Dr. Alberto Villanueva lleva años utilizando esos modelos para mejorar el tratamiento contra el cáncer. Entre otras, han ayudado a encontrar tratamientos más efectivos para el cáncer de ovario, el cáncer de pulmón de célula no pequeña, el melanoma metastático o un tipo de tumor muy agresivo del tejido muscular llamado rabdomiosarcoma que afecta a niños. En el campo de la pediatría oncológica el grupo del Dr. Villanueva, en estrecha colaboración con el Servicio de Oncología Pediátrica del Hospital Universitario Vall d’Hebron, han creado en los últimos años un amplio banco de modelos generados con biopsias de los tumores más agresivos que afectan a los niños y niñas.

El equipo del Dr. Villanueva también ha usado estos modelos para realizar estudios de oncología personalizada en distintos tipos tumorales. Un ejemplo, es el caso de un paciente afectado con un tumor maligno de vaina de nervios periféricos. Este paciente había seguido el tratamiento convencional al que ya no respondía, por eso se implantó una biopsia de su tumor en un modelo de ratón y se estudió cuál era la mejor opción terapéutica por el paciente en tiempo real.

El Dr. Villanueva nos explica que: “Gracias a la experiencia que hemos ido acumulando con la investigación con estos modelos de ratón en 2014 creamos junto con el IDIBELL, el ICO y el Hospital de Bellvitge la spin-off Xenopat SL, ubicada en el Parque Científico de Barcelona (PCB). Creamos la spin-off con la intención de colaborar con la industria farmacéutica en el desarrollo nuevos fármacos contra el cáncer, así como para realizar estudios de oncología personalizada en tiempo real”.

Células madre para todos

Las células madre pluripotentes podrán renovar y restaurar el tejido dañado en una amplia gama de enfermedades. Ésta es una de las promesas de la medicina regenerativa, que poco a poco se va abriendo camino a la práctica clínica. Sin embargo, esta estrategia tiene una limitación: requiere la obtención de células madre e inducir su diferenciación hacía el tejido celular deseado. Desgraciadamente, este proceso dura meses y puede costar decenas de miles de euros, además, debería hacerse individualmente para cada paciente que lo necesitara, lo que lo convierte en una estrategia por ahora inviable.

El grupo de investigación de la Dra. Anna Veiga del IDIBELL y el P-CMRC está diseñando y produciendo células madre que serían compatibles con un porcentaje significativo de la población. El objetivo es generar los suficientes tipos de células madre hipercompatibles para poder abastecer al mayor número de pacientes posible. «Serán necesarias unas 100 líneas de células para poder abastecer a la gran mayoría de potenciales pacientes, pero es un trabajo que sólo debería hacerse una vez«, asegura la Dra. Veiga.

La obtención de estas células madre hipercompatibles significaría un gran avance no sólo médico y científico, sino además económico. «Los médicos e investigadores sólo necesitarán dar el paso de células madre al tipo celular deseado para poder desarrollar sus proyectos de investigación o tratamientos, acortando así los tiempos y reduciendo los costes«, afirma la Dra. Veiga.

«Sólo necesitarán dar el paso de células madre al tipo celular deseado para poder desarrollar sus proyectos de investigación o tratamientos, acortando así los tiempos y reduciendo los costes» Dra. Anna Veiga

Como material de partida se utilizan muestras de sangre de cordón umbilical procedentes del Banco de Sangre y Tejidos con los que se lleva a cabo el proyecto.

¿Por qué la COVID-19 no nos afecta a todos por igual?

En el tiempo que llevamos conviviendo con la COVID-19 hemos visto que puede causar una gran variedad de síntomas, mientras que hay personas que superan la infección por el coronavirus SARS-CoV2 con síntomas leves, como unas décimas de temperatura, tos seca o algo de malestar general; hay otras que las complicaciones asociadas obligan a ingresarlos en el hospital bajo vigilancia o, incluso, a una unidad de cuidados intensivos (UCI) con ventilación asistida. Factores como la edad avanzada, el sexo masculino o sufrir ciertas patologías crónicas respiratorias o cardíacas parecen ser determinantes para sufrir una peor evolución de la infección y presentar complicaciones graves. Sin embargo, nos quedan muchos otros factores por descubrir para explicar por qué ciertas personas más jóvenes y sin estos factores de riesgo pueden sufrir una COVID-19 muy grave.

Llegar a predecir con exactitud qué pacientes van a desarrollar las formas más graves de la COVID-19 podría ayudar a realizar intervenciones tempranas, optimizar programas de vacunación y en definitiva utilizar estrategias personalizadas más efectivas.

El equipo del Dr. Xavier Corbella del IDIBELL y del Hospital Universitario de Bellvitge, conjuntamente con el equipo de la Dra. Conxi Lázaro, también del IDIBELL y del ICO, han iniciado un proyecto, con financiación de La Marató de TV3, que busca identificar qué factores relacionados con la respuesta inmunológica contra el coronavirus y/o qué variantes genéticas predisponen a sufrir una COVID-19 grave. El proyecto quiere secuenciar un conjunto de genes implicados en la respuesta inmunológica frente a la infección con SARS-CoV2 y comparar las variantes identificadas en distintos grupos poblacionales. Principalmente, el objetivo es evaluar las diferencias entre personas infectadas con síntomas leves respecto a pacientes con síntomas graves, buscando diferencias que expliquen las diferentes evoluciones. Además, se evaluará si la presencia de anticuerpos que interfieren en la correcta función del sistema inmunitario puede contribuir al desarrollo de formas graves de la COVID-19.

«Conocer estas variantes genéticas y diferencias inmunitarias individuales nos puede servir, por un lado, para conocer mejor el comportamiento del virus, y quizás identificar nuevas formas de tratamiento, y por otro, la secuenciación de genes o la identificación de ciertos anticuerpos podrían ayudar a reconocer a los pacientes con mayor riesgo y poder aplicar estrategias tanto de prevención como de abordaje personalizado«, comenta el Dr. Xavier Solanich, también investigador del proyecto.