Los trastornos del neurodesarrollo son muy habituales y pueden afectar hasta uno de cada 100 niños. Los hay graves, como el autismo o la parálisis cerebral, y de más leves, incluso que no generan síntomas. Lamentablemente, muchos siguen sin ser diagnosticados ya que se desconoce su base genética.

Ahora, un equipo internacional liderado desde el IDIBELL ha identificado las mutaciones causantes de un nuevo trastorno que, aunque minoritario, podría estar afectando a centenares de personas en el mundo. En este caso, el gen implicado, PI4KA, es una pieza clave en el metabolismo de unos lípidos esenciales en el desarrollo del cerebro, los inositoles, y las mutaciones provocarían un grave trastorno neurológico y del sistema inmunitario por el que hasta ahora no se disponía de herramientas diagnósticas.

El estudio, liderado por la investigadora y genetista ICREA y jefa del grupo de Enfermedades Neurometabólicas del IDIBELL Aurora Pujol, ha diagnosticado diez pacientes afectados de esta nueva enfermedad y ha encontrado el gen responsable mediante la secuenciación de su genoma. Los resultados se han publicado en la revista líder del campo de neurociencias Brain. De estos casos, cuatro eran del estado español, dos niños y dos adultos, y los otros de centros internacionales de prestigio como el Broad Institute de Boston o el National Human Genome Research Institute de Bethesda, y los síntomas abarcaban desde el retraso global en el neurodesarrollo y el déficit intelectual, a menudo con crisis epilépticas, hasta una simple cojera.

Tal y como hizo este equipo para identificar el gen SHMT2 como causante de una nueva enfermedad genética del sistema nervioso y cardíaco, han utilizado estrategias de medicina genómica. Como en esa ocasión, han utilizado herramientas bioinformáticas y bases de datos globales de pacientes con la plataforma GeneMatcher, herramienta para intercambio de mutaciones y síntomas, a fin de encontrar más casos similares y poder confirmar y enriquecer el estudio.

Según la Dra. Pujol, también jefa del grupo U759 del CIBERER, el gen implicado “es muy importante para la formación de la mielina, una sustancia vital para la conducción de los impulsos eléctricos entre las neuronas”. Y sigue: “Una mielinización incorrecta hace que los nervios no puedan dirigir bien las señales hacia el cerebro ni a la inversa, como ocurre en la esclerosis múltiple, y que, por ejemplo, no se puedan enviar correctamente mensajes como mover una pierna”.

Además, se ha podido demostrar a través de simulaciones bioinformáticas y estudios funcionales con técnicas bioquímicas en el laboratorio que estas mutaciones estarían dañando la proteína PI4KA, reforzando así la relación causa-efecto.

“Este hallazgo permitirá identificar muchos más casos de personas con síntomas similares pero que hasta ahora permanecían sin diagnóstico y abre la puerta a encontrar un tratamiento”, afirma la Dra. Pujol, que también destaca la labor del Dr. Alfons Macaya, coautor estudio y clínico que sigue a uno de los pacientes en el Hospital de Vall d’Hebron.

En este sentido, el equipo de investigadores ya ha comenzado a colaborar con el Broad Institute de Boston para identificar potenciales fármacos utilizando herramientas de análisis masivo. “El problema está en el hecho de que hasta ahora todas las alteraciones relacionadas con este gen eran por un exceso de actividad y por lo tanto todos los compuestos que hay disponibles son para reducir sus efectos mientras que ahora lo que necesitamos es potenciarlos”, explica la Dra. Pujol.

Una vez identificada una molécula que pueda potencialmente combatir la enfermedad, se harán estudios preclínicos utilizando mini-cerebros creados a partir de células pluripotentes derivadas de estos pacientes, las cuales ya han sido generadas desde el programa de Medicina Regenerativa del IDIBELL en colaboración con Dr. Ángel Raya, también investigador ICREA y la Dra. Antonella Consiglio experta en mini-cerebros, ambos profesionales del IDIBELL. “Esto permitirá acelerar el proceso de desarrollo del fármaco, reducir los estudios con ratones y tener mucha más probabilidad de éxito en los ensayos clínicos ya que podremos reproducir muy fielmente en el laboratorio lo que está pasando en los cuerpos de estos pacientes”, concluye la Dra. Pujol.

Este proyecto ha sido financiado con fondos de la Fundación La Marató de TV3, el proyecto PERIS-URDCat de Medicina Genómica del Departamento de Salud de la Generalitat, la Fundación Hesperia, el Ministerio de Sanidad y la red de investigación en enfermedades raras CIBERER.

El Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) es un centro de investigación en biomedicina creado en 2004. Está participado por el Hospital Universitario de Bellvitge y el Hospital de Viladecans del Instituto Catalán de la Salud, el Instituto Catalán de Oncología, la Universidad de Barcelona y el Ayuntamiento de L’Hospitalet de Llobregat.

El IDIBELL es miembro del Campus de Excelencia Internacional de la Universidad de Barcelona HUBc y forma parte de la institución CERCA de la Generalitat de Catalunya. En 2009 se convirtió en uno de los cinco primeros centros de investigación españoles acreditados como instituto de investigación sanitaria por el Instituto de Salud Carlos III. Además, forma parte del programa «HR Excellence in Research» de la Unión Europea y es miembro de EATRIS y REGIC. Desde el año 2018, IDIBELL es un Centro Acreditado de la Fundación Científica AECC (FCAECC).