El IDIBELL y el ICO participan en el hallazgo de una debilidad que podría aprovecharse para tratar cánceres defectivos para SMARCA4

  • Los resultados del estudio apuntan a que los tumores con una forma genéticamente inactivada de la proteína remodeladora de la cromatina SMARCA4 son muy sensibles a los inhibidores de la familia de desmetiladores de histonas KDM6.
Octavio A. Romero et al. Nature Communications. 2021.

Muchos tipos de cáncer, como el cáncer de pulmón o el carcinoma de células pequeñas de ovario, tipo hipercalcèmic (SCCOHT), son portadores de mutaciones que inactivan genéticamente el gen SMARCA4, un componente central del complejo remodelador de la cromatina SWI/SNF, uno los principales actores en el control epigenético de la expresión génica.

En un estudio publicado recientemente en la revista Nature Communications, los investigadores describen como la inactivación del gen SMARCA4 conlleva bajos niveles de KDM6, una familia de desmetiladores de histonas. Esto, por sí solo, puede explicar por qué estos tumores escapan de la actividad anticancerígena de SAHA, un fármaco muy efectivo contra las desacetilasas de histona utilizado en medicina de precisión. Al ser refractarios a este fármaco, los pacientes con tumores portadores de mutaciones que inactiven SMARCA4 se quedan sin esta opción terapéutica.

Los resultados de la investigación muestran que la desregulación de KDM6 altera su función epigenética y, en los tumores deficientes en SMARCA4, las células se vuelven hipersensibles a GSK-J4, un potente inhibidor de desmetilasas de histonas. Después del tratamiento, sólo las células del tumor activan sus vías de muerte celular programadas -apoptosi o necrosi-, lo que conlleva una reducción significativa del tumor, tanto in vitro como en modelos animales. De confirmarse en pruebas con pacientes humanos, se abriría la puerta a nuevos tratamientos para tumores sin opción terapéutica específica.

Sus resultados se validaron mediante el uso de modelos de ratones ortotópicos que llevan un tumor primario humano derivado directamente de pacientes, los llamados orthoxenografts, para probar el potencial terapéutico de los inhibidores de KDM6 en un contexto fisiológico real. Todos los experimentos con animales fueron aprobados por el Comité de Ética del IDIBELL.

Estudio colaborativo multicéntrico

En este estudio han participado investigadores/as del Instiuto Josep Carreras, el ICO, IDIBELL, el VHIO y la Universidad de Granada. Concretamente, por parte del IDIBELL lo ha coordinado Alberto Villanueva, jefe del grupo de Quimiorresistencia Tumoral y Estromales del Programa Procure del IDIBELL y del ICO, con la colaboración de Lourdes Farré, Agustín Vidal y Matías Guiu, del Servicio de Anatomía Patológica, y el oncólogo médico del IDIBELL i del ICO L’Hospitalet, Josep Ma Piulats.

Los resultados reportados pueden ser de gran valor para la estratificación de tumores según su origen genético o epigenético y fomentar el desarrollo de la medicina de precisión con alta eficacia y baja toxicidad, utilizando un nuevo conjunto de moduladores epigenéticos como fármacos anticancerosos muy útiles para el futuro tratamiento de cánceres de pulmón y otros cánceres epiteliales, como los tumores de ovario.

 

 

El Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) es un centro de investigación en biomedicina creado en 2004. Está participado por el Hospital Universitario de Bellvitge y el Hospital de Viladecans del Instituto Catalán de la Salud, el Instituto Catalán de Oncología, la Universidad de Barcelona y el Ayuntamiento de L’Hospitalet de Llobregat.

El IDIBELL es miembro del Campus de Excelencia Internacional de la Universidad de Barcelona HUBc y forma parte de la institución CERCA de la Generalitat de Catalunya. En 2009 se convirtió en uno de los cinco primeros centros de investigación españoles acreditados como instituto de investigación sanitaria por el Instituto de Salud Carlos III. Además, forma parte del programa «HR Excellence in Research» de la Unión Europea y es miembro de EATRIS y REGIC. Desde el año 2018, IDIBELL es un Centro Acreditado de la Fundación Científica AECC (FCAECC).

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