Después de un año, uno de los retos que aún plantea la COVID-19 es por qué hay tantas diferencias entre individuos que se infectan por el SARS-CoV-2: mientras que algunos casos son asintomáticos, otros pueden tener síntomas muy graves o incluso morir. Por ejemplo, mientras que el virus infecta de igual forma a hombres y a mujeres, son los hombres quienes ingresan más en la UCI y quienes tienen mayor mortalidad. Para entender la causa de estas diferencias entre individuos, se puso en marcha un trabajo colaborativo, liderado por la Universidad de Siena en Italia, que fue validado en el Estado español con la coordinación del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y la participación del Hospital Universitario Vall d’Hebron y el Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR). Los resultados del estudio se publican en la revista EBioMedicine.
Para llevar a cabo el trabajo, los investigadores italianos utilizaron metodologías de inteligencia artificial para estudiar qué genes podrían estar relacionados con el pronóstico de la COVID-19. Para ello estudiaron muestras de sangre de 638 personas (hombres y mujeres) de Italia e identificaron un gen con diversas variantes genéticas que se asociaban a una mejor o peor evolución clínica de la enfermedad: el receptor de andrógenos o receptor de la testosterona. Las variantes consistían en tener un número diferente de repeticiones de un aminoácido concreto, es decir, repeticiones seguidas de una de las piezas que forman el receptor. En función de la persona, el receptor de andrógenos puede tener entre 9 y 36 repeticiones del aminoácido glutamina.
“Los resultados mostraron que tener menos de 23 repeticiones de este aminoácido (repeticiones cortas) se asocia a un mejor pronóstico de la COVID-19. Por el contrario, si el receptor de la testosterona tiene 23 repeticiones o más (repeticiones largas), los pacientes tienen más riesgo de ser hospitalizados en la UCI”, resume la Dra. Aurora Pujol, investigadora del grupo de Enfermedades Neurometabólicas del IDIBELL y coordinadora de la cohorte española. Aunque la influencia de los genes en la COVID-19 es uno de los intereses de la investigación desde el inicio de la pandemia, esta es la primera vez que se comprueba el efecto de un gen con este tipo de variantes, es decir, con diferente número de repeticiones de un aminoácido en función de la persona.
Como la testosterona es la principal hormona sexual masculina, la segunda fase del estudio se centró sobre todo en analizar la gravedad de la COVID-19 en este colectivo. En este caso, se validaron los resultados obtenidos en la población italiana en muestras de sangre de 158 hombres (117 con COVID-19 grave y 41 con COVID-19 asintomática o que no requirió hospitalización) de otra población gravemente afectada por la pandemia como es la española. Se comprobó, nuevamente, que las variantes en el receptor de andrógeno son un factor que influye en la peor evolución de algunos hombres a la COVID-19.
“El efecto de estas variantes genéticas es especialmente importante en hombres porque la testosterona es la principal hormona sexual masculina. Además, su receptor está codificado en el cromosoma X, del cual los hombres solo tienen una copia. En mujeres, este efecto asociado a una COVID-19 más grave sería bastante menor ya que, en ellas, la testosterona juega un papel menos relevante y tienen dos copias del cromosoma X”, explica el Dr. Roger Colobran, investigador del Grupo de Investigación en Inmunología Diagnóstica del VHIR y uno de los autores del estudio. El hecho de tener dos cromosomas X hace que las mujeres tengan dos copias del receptor de la testosterona, cada una con su número de repeticiones. Por lo tanto, la actividad global del receptor y el efecto sobre la gravedad de la COVID-19 dependería del número de repeticiones que tuvieran las dos copias, no solo una de ellas como en el caso de las hombres.
La recogida de datos de la cohorte española fue centralizada por el IDIBELL y en ella participaron el Hospital Vall d’Hebron y el grupo de Inmunología Diagnóstica del VHIR, la Fundación Rioja Salud, el Hospital Universitario La Paz-UAM de Madrid y el CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER). Las validaciones experimentales utilizando técnicas RT-PCR y Sanger en la cohorte española se realizaron en el laboratorio de la Dra. Aurora Pujol, en el IDIBELL. “Es esencial, en este tipo de estudios, confirmar los datos de los pacientes italianos con cohortes independientes, porque factores genéticos poblacionales pueden tener un papel importante”, añade la Dra. Pujol.
El receptor de la testosterona y la regulación de la respuesta inmunitaria ante el SARS-CoV-2
El receptor de andrógenos o de testosterona tiene una región que en cada persona puede tener un número diferente de repeticiones del aminoácido glutamina. En la población general, hay entre 9 y 36 repeticiones y, en función de esto, la actividad del receptor puede cambiar. Los receptores con repeticiones cortas (entre 9 y 22 glutaminas seguidas) tienen una actividad mayor, mientras que en los que tienen repeticiones largas (entre 23 y 36 glutaminas) esta actividad se reduce. El estudio actual mostró que tener un mayor número de repeticiones y, por lo tanto, una menor actividad del receptor, se relaciona con un peor pronóstico de la COVID-19 independientemente de la edad. Este hecho concuerda con estudios previos que mostraban que los hombres con hipogonadismo, en que los niveles de testosterona son muy bajos, tienen peor pronóstico para la COVID-19.
“En los casos con repeticiones largas, el receptor de la testosterona está menos activo. Este receptor se encarga de atenuar la inflamación, por lo tanto, los hombres que lo tengan menos activo tendrán una respuesta inflamatoria más fuerte que se relaciona con los síntomas más graves de la COVID-19”, razona el Dr. Colobran. Así, aquellos hombres que tengan un receptor más activo estarían más protegidos ante la enfermedad por su mejor capacidad de regular la respuesta inflamatoria que se produce.
Además, en los hombres con repeticiones más largas (y, por lo tanto, menor actividad del receptor de andrógenos) se analizaron los niveles de testosterona en sangre y se observó que eran superiores a los habituales. Esto se puede explicar porque el hecho de que el receptor sea menos activo hace que no se regule adecuadamente la fabricación de testosterona, es decir, los testículos continúan generándola para compensar la falta de actividad del receptor.
“El riesgo que comportan estas variantes en el receptor de andrógenos, como en otros genes, no es tan elevado como sería el de tener edad avanzada, pero nos ayuda a entender más en profundidad cómo funciona la enfermedad, por qué hay tantas diferencias entre individuos y por qué se desarrollan las formas más graves”, destaca el Dr. Pere Soler-Palacín, jefe de la Unidad de Patología Infecciosa e Inmunodeficiencias de Pediatría de Vall d’Hebron y jefe del Grupo de Investigación de Infección en el Paciente Pediátrico Inmunodeprimido del VHIR, quien también ha participado en la publicación.
Los investigadores que lideran el estudio concluyen que este hallazgo plantea la posibilidad de que la administración de testosterona en los hombres con un receptor activo podría ayudar a mejorar el pronóstico de la enfermedad y disminuir su mortalidad.
El Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) es un centro de investigación en biomedicina creado en 2004. Está participado por el Hospital Universitario de Bellvitge y el Hospital de Viladecans del Instituto Catalán de la Salud, el Instituto Catalán de Oncología, la Universidad de Barcelona y el Ayuntamiento de L’Hospitalet de Llobregat.
El IDIBELL es miembro del Campus de Excelencia Internacional de la Universidad de Barcelona HUBc y forma parte de la institución CERCA de la Generalitat de Catalunya. En 2009 se convirtió en uno de los cinco primeros centros de investigación españoles acreditados como instituto de investigación sanitaria por el Instituto de Salud Carlos III. Además, forma parte del programa «HR Excellence in Research» de la Unión Europea y es miembro de EATRIS y REGIC. Desde el año 2018, IDIBELL es un Centro Acreditado de la Fundación Científica AECC (FCAECC).