Los tumores crecen muy rápidamente y, en consecuencia, tienen una tasa de replicación del ADN muy alta para poder llevar a cabo las divisiones celulares constantes. Por esta razón, muchos tratamientos antitumorales se han centrado en reducir la síntesis de nucleótidos, los componentes básicos del ADN, para evitar la replicación del genoma y, por lo tanto, la división celular. Sin embargo, un grupo IDIBELL, acaba de publicar en la revista EMBO que, la falta de nucleótidos afecta el paso anterior a la replicación del ADN, cuando se sintetizan las proteínas necesarias para la replicación y que, en consecuencia, este proceso podría ser el objetivo de futuros tratamientos.
Aproximadamente el 80% de los nucleótidos se incorporan a los ribosomas, la maquinaria responsable de sintetizar nuevas proteínas, y solo ~ 15% se convertirá en parte del ADN. Para replica el ADN de una célula tumoral deben sintetizarse todas las proteínas necesarias hacerlo, y esto requerirá la síntesis de nuevos ribosomas, que a su vez necesitaran de nucleótidos para formarse. El grupo de Metabolismo y Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) ha descrito que el proceso de biogénesis de ribosomas (síntesis de nuevos ribosomas) puede detectar una caída en los niveles de nucleótidos y detener la división celular antes de que comience la fase de replicación del ADN. «Este parece ser un importante mecanismo de control», dice Joffrey Pelletier, primer autor del artículo, y agrega, «este mecanismo evita que la célula replique el ADN en una situación transitoria de nucleótidos bajos, lo que podría terminar con daño en el ADN». Paradójicamente, si persiste la falta de nucleótidos, la célula puede perder este mecanismo de control e iniciará la fase de replicación, aunque esta será lenta e imprecisa, causando daños en el ADN e inestabilidad genómica.
La propuesta de un nuevo objetivo antitumoral
Para reducir las reservas de nucleótidos, los autores combinan modelos genéticos y farmacológicos para inhibir la acción de la enzima IMPDH, una enzima limitante en la síntesis de nucleótidos. Sus resultados muestran que la inhibición de esta enzima impide la replicación del ADN. El estudio también muestra que, con un elevado nivel de inhibición de la misma enzima, la célula puede perder este punto de control y permitir la replicación. Por lo tanto, definir la dosis empleada sería importante para aplicar el fármaco clínicamente.
Este estudio se ha llevado a cabo gracias a la colaboración del grupo de Ramón Salazar (OncoBell, ICO, Barcelona), Óscar Yanes (IISPV, CIBERDEM, Tarragona) y Neus Agell (IDIBAPS, Barcelona).