La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (X-ALD) es una enfermedad genética minoritaria que se caracteriza por la acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga en la sangre y en el tejido nervioso, produciendo daños en la mielina de las neuronas. Las personas que la padecen (1 de cada 14.700 recién nacidos) pueden tener, entre otros, problemas cerebrales y de movilidad, además de alteraciones hormonales. La causa es una deficiencia en el gen ABCD1 que codifica la proteína de la adrenoleucodistrofia (ALDP), encargada de transportar los ácidos grasos de cadena muy larga hacia el interior de los peroxisomas. Estos orgánulos tienen un papel muy importante en la degradación de los lípidos y su posterior aprovechamiento celular.

En este trabajo, se ha identificado y caracterizado, en el gusano Caenorhabditis elegans (C. elegans) un modelo de la enfermedad, sin la proteína análoga (homóloga) a la ALDP humana. El equipo de investigación, co-liderado por las Dras. Aurora Pujol y Esther Dalfó, ha analizado a nivel celular las consecuencias de este déficit y ha comprobado que, tal y como ocurre en el ser humano y en los modelos existentes de ratón, presenta una acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga, cambios en el metabolismo lipídico, desequilibrios oxidativos en las mitocondrias y alteraciones neuronales. El modelo permitirá avanzar más rápidamente en el estudio de esta enfermedad, para la que actualmente no hay tratamiento.

En el estudio, publicado en Free Radical Biology and Medicine, han participado investigadores de ICREA, del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), del Instituto de Neurociencias de la Universidad Autónoma de Barcelona (INc-UAB), de la Facultad de Medicina de la Universidad de Vic – Universidad Central de Cataluña (UVic-UCC), del Kennedy Krieger Institute de Baltimore, del MRC Mitochondrial Biology Unit de Cambridge, y del Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBIS).

Una herramienta genética muy valiosa

«Este modelo de adrenoleucodistrofia en C. elegans es una herramienta genética muy valiosa que nos permitirá estudiar los mecanismos implicados en la enfermedad y encontrar dianas farmacológicas más fácilmente que con otros modelos animales, como los ratones, que son mucho más complejos e implican un proceso más costoso, tanto en términos de tiempo como económicos», explica Esther Dalfó, que ahora lidera el grupo de C. elegans models of diseases entre el INc-UAB y la Facultad de Medicina de la UVic-UCC.

De hecho, el equipo de investigación ha comenzado ya a obtener los primeros resultados que, aunque muy preliminares, apuntan a que serían las células gliales, que se encuentran en el cerebro junto con las neuronas, las primeras responsables de producir las alteraciones neurológicas asociadas a la enfermedad.

«Este nuevo modelo animal nos ha servido para confirmar que el estrés oxidativo originado en las mitocondrias (los orgánulos productores de energía de las células) es el principal causante del daño neuronal en la adrenoleucodistrofia, y este mecanismo de daño está presente tanto en el gusano como en el paciente. Los datos apuntan hacia nuevas vías terapéuticas, como los antioxidantes mitocondriales, para tratar una enfermedad del peroxisoma», explica Aurora Pujol, profesora ICREA en el IDIBELL.

C. elegans, neuronas y genes como los humanos

El gusano de suelo C. elegans es ampliamente utilizado en la investigación biomédica porque, a pesar de ser muy simple y pequeño (mide sólo 1 mm), tiene la mayoría de estructuras de los animales más complejos y comparte con nosotros gran parte de las vías metabólicas. Además, un 40% de su genoma comprende genes homólogos a los nuestros, y tiene representación de todas las poblaciones neuronales presentes en el cerebro humano.

La manipulación genética de este organismo para crear modelos transgénicos que permitan estudiar enfermedades, como la X-ALD, es más rápida que con otros modelos animales (como las ratas o los ratones). Todo ello, unido a otros rasgos como la transparencia de su cuerpo, una reproducción numerosa (hasta 300 descendientes) y un bajo coste, lo convierte en una herramienta ideal para utilizar en los laboratorios.