El carcinoma hepatocelular (HCC) es uno de los tumores hepáticos más comunes, y su prevalencia está aumentando rápidamente. Presenta, además, una alta frecuencia de recaída y riesgo de metástasis. Un estudio reciente, liderado por el grupo de investigación “TGF-beta y cáncer” del programa Oncobell del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), dirigido por la Dra. Isabel Fabregat, pone de relieve la necesidad de abordar terapias personalizadas para tratar eficientemente los pacientes. Una práctica que pasa necesariamente por su estratificación en base a las características moleculares específicas del tumor (los llamados biomarcadores). Una estrategia que sólo será una realidad si se describe la gran complejidad de las vías de señalización molecular implicadas en cáncer, objetivo al cual contribuye el último trabajo del grupo de Fabregat. Los resultados, que son fruto de la colaboración con el grupo de la Dra. Victoria Sanz-Moreno, del Barts Cancer Institute (Cancer Research UK), han sido publicados en la revista Cancer Letters. Para obtenerlos se ha trabajado con muestras de hepatocarcinoma provenientes de pacientes tratados en el Hospital Universitario de Bellvitge.
En concreto, el trabajo busca profundizar en el conocimiento de unas vías de señalización molecular muy importantes en el hígado y en cáncer: la del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y la del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β). La vía del EGFR se consideró clave en el diseño de nuevas terapias dirigidas a combatir HCC. Pero la experiencia clínica ha demostrado que administrar inhibidores del EGFR no siempre supone un éxito terapéutico. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales contra EGFR (como el cetuximab), o los inhibidores de la actividad del EGFR (como gefitinib o erlotinib), mostraron una actividad modesta o nula en pacientes con HCC avanzado. Este hecho, de vital importancia médica, hizo replantear a los investigadores la implicación real de esta vía en cáncer hepático y los impulsó a estudiar los detalles bioquímicos que permitan esclarecer su funcionamiento. Como sucede en muchas otras vías, la complejidad de estas rutas es la responsable de respuestas inesperadas e indeseadas a los tratamientos.
El EGFR pertenece a una familia de receptores con funciones esenciales en la proliferación celular, supervivencia, diferenciación, adhesión y migración. Las alteraciones en su actividad han sido implicadas en el desarrollo y crecimiento de muchos tumores. El TGF-β es conocido como un supresor del crecimiento tumoral hepático, que inhibe la proliferación e induce la muerte celular. Sin embargo, paradójicamente, el TGF-β también modula procesos como la invasión, la regulación inmune y la remodelación del microambiente celular, que las células cancerosas pueden explotar en su beneficio. En estudios anteriores, el grupo de investigación ya describió la existencia de una interrelación de las vías TGF-β y EGFR, que permite que las células de HCC escapen de las acciones supresoras inducidas por TGF-β.
Por estos motivos, el objetivo del trabajo fue comprender cómo el EGFR está regulado en HCC, y si tiene una posible contribución a los efectos pro-migratorios e invasivos impulsados por TGF-β. Contrariamente a lo esperado, los resultados obtenidos demuestran que el silenciamiento del receptor del EGF facilita la capacidad del TGF-β de promover la migración de las células cancerígenas. Usando modelos celulares 2D/3D, el equipo ha demostrado que después de la pérdida de EGFR, el TGF-β es más eficiente en sus efectos pro-migratorios e invasivos. Concretamente, se induce un tipo de migración ameboide, una característica que les confiere una alta capacidad metastásica. Esta migración podría contribuir a la diseminación de los nódulos tumorales, una situación que dificulta en gran manera la intervención quirúrgica del hígado enfermo.
Para tratar correcta y efectivamente los pacientes es necesario conocer al máximo las características moleculares específicas de su cáncer, como los niveles de expresión de TGFB1 y de EGFR. El estudio del grupo del IDIBELL pone en evidencia que el EGFR se regula negativamente con frecuencia en pacientes con HCC, mientras que el TGF-β se regula positivamente. Es más: que unos niveles bajos de EGFR combinados con altos niveles de TGFB1 confieren un mal pronóstico para el paciente. Estos resultados indican que el gran subconjunto de pacientes de HCC que presentan bajos niveles de expresión de EGFR y niveles altos de TGFB1 se beneficiarían de atacar la vía del TGF-β mediante inhibidores específicos de esta citoquina, y a su vez no deberían ser tratados con las clásicas terapias dirigidas contra el EGFR.