Las doctoras Lourdes Farré, del grupo de investigación en quimioresistencia del programa ProCURE (Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge – Instituto Catalán de Oncología) y Sonia Guil, líder del grupo RNA Regulador y Cromatina del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, lideran un estudio que ha descubierto que en una región del genoma no codificante se expresa una molécula intermedia implicada en la regulación de procesos clave para el desarrollo y diferenciación de las células, y para la expansión de células tumorales.
El trabajo, publicado hoy en Nature Communications, revela como la molécula de ARN RPSAP52, dispara la proliferación de las células y anula su diferenciación, facilitando que las células tumorales se multipliquen y extiendan.
Las regiones no codificantes del genoma son secuencias de ADN que no codifican para una proteína y que por tanto no se consideran genes convencionales. Normalmente, al procesarse el ADN de una región que sí codifica, de un gen, se pone en marcha una maquinaria que lee el ADN, lo transcribe a otra molécula de ARN más sencilla y esta transcripción se traduce a una proteína con una función específica.
Por el contrario, algunas regiones que no codifican para ninguna proteína sí que pueden leerse y transcribirse, aunque al final no se traduzcan, generando moléculas intermediarias cuya función merece la pena estudiar porque pueden ser claves en la regulación y señalización de procesos celulares. Es el caso de este estudio.
Las investigadoras han estudiado secuencia no codificante que está unida a una secuencia que sí codifica para un oncogén común en diferentes tipos de cáncer, llamado HMGA2. La secuencia no codificante que origina RPSAP52, está justo “delante” de HMGA2, y se ha descubierto que regula la cadena de acontecimientos responsables de que las células tumorales aumenten en número y los tejidos cancerosos se expandan.
“RPSAP52 es un transcrito antisentido y regula toda la vía de señalización HMGA2 / IGF2BP2 / RAS. Esta es una vía tiene un carácter altamente pro-proliferativo y anti-diferenciador de las células, por lo que su activación promueve el crecimiento y mantiene a las células en el estado des-diferenciado tan típico de las células tumorales más agresivas”. Explica Guil.
Farré añade que en condiciones normales, en células sanas, RPSAP52 sólo se expresa a nivel embrionario y está silenciado en la mayor parte de los tejidos adultos. En un gran número de cánceres, sin embargo, se re-expresa de forma aberrante y promueve el carácter pluripotente y de alta replicación de las células.”
El estudio se ha realizado combinando aproximaciones in vitro con estudios in vivo en modelos animales, y se ha confirmado el papel tumorigénico de RPSAP52 en tumores de mama y sarcoma, en los que incluso puede tener un valor predictivo como bio-marcador.
Las investigadoras observan que el hecho de que este ARN no codificante se re-exprese en la mayoría de los tumores humanos y juegue un papel relevante refuerza la función del genoma no codificante, a menudo menospreciada en la regulación de los programas celulares y especialmente en el contexto patológico. “Desde el punto de vista de la investigación traslacional, los hallazgos son significativos porque este tipo de moléculas están a menudo presentes en niveles bajos y por tanto pueden atacarse y erradicarse más fácilmente que los genes codificantes” defiende Guil.
Los próximos pasos para avanzar en esta línea de investigación se centrarán en generar modelos tumorales in vivo en los que se pueda ensayar la administración de pequeñas moléculas que destruyan RPSAP52, para estudiar su efecto en el crecimiento tumoral.