Un estudio multicéntrico de investigación traslacional llevado a cabo entre grupos del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), el Hospital Sant Joan de Deu (HSJD) , la Universidad de Barcelona (UB), el Hospital Clínico (IDIBAPS), la Universidad de Vic (UVic), el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (IIB Sant Pau), el Centro de Investigación Biomédica en Red de enfermedades Raras (CIBERER) y el Commissariat à l’Énergie Atomique (CEA, Francia), ha demostrado el potencial del aminoácido L-serina -administrado en forma de suplemento dietético- para mejorar la función neuronal de una paciente con una mutación en los receptores de glutamato asociada a síndrome de Rett atípica con encefalopatía severa. Este estudio colaborativo, liderado por el Dr. Xavier Altafaj (Grupo de Neurofarmacología y dolor, IDIBELL), y publicado en la revista Science signaling, abre un nuevo abanico de opciones terapéuticas para los pacientes con mutaciones que afectan a la neurotransmisión glutamatérgica.
Los pacientes con síndrome de Rett atípica muestran un desarrollo neuronal, motor, cognitivo y social alterado. La paciente que ha sido objeto de este estudio es portadora de una mutación en el gen GRIN2B, que codifica una subunidad de los receptores de glutamato de tipo NMDA, la llamada GluN2B. «Nuestro grupo de investigación está especializado en el estudio de estos receptores, que en condiciones fisiológicas se asocian a procesos de aprendizaje, memoria, neurodesarrollo y plasticidad neuronal, y son actores principales de la transmisión excitatoria y de la función neuronal «, explica el Dr. Altafaj.
El equipo médico del HSJD y el grupo del Dr. Altafaj iniciaron el estudio determinando el impacto de esta mutación de GRIN2B en las manifestaciones clínicas de la paciente. Para averiguarlo, se rodearon de expertos en el campo de la química estructural (Dra. Olivella, UVic) y de la biofísica (Dr. Soto, UB). El estudio multidisciplinar determinó que el simple cambio de un solo aminoácido (derivado de la mutación en GRIN2B) provocaba una reducción drástica de la funcionalidad de los receptores de glutamato de tipo NMDA. Con estos resultados, el grupo del Dr. Altafaj inició una segunda fase de estudios celulares, fisiológicos y bioquímicos con la participación de los equipos del Dr. Carles Sindreu (UB), que les permitió identificar un conjunto de alteraciones neuronales derivadas de la hipofuncionalitat los receptores mutados.
«Ante estas evidencias experimentales, planteamos un razonamiento muy sencillo, que a la vez ha resultado acertado», explica el Dr. Altafaj. «Ya que la mutación de los receptores provoca una menor actividad, deberíamos reclutarlos de forma más sostenida. Haciendo la homología con una puerta que se abre (receptor de glutamato) y que deja entrar calcio (necesario para la función neuronal), si la mutación de GRIN2B hace que esta puerta no se abra suficientemente, habría que abrirla con mayor frecuencia y, de este modo, compensar el defecto. Y es así como evaluamos el efecto de la D-serina (co-agonista de estos receptores, que promueve su apertura), que revertía parte de las alteraciones provocadas por la mutación de GRIN2B «.
La administración de la serina D tiene cierta toxicidad en roedores, pero su estereoisótopo L-serina es un aminoácido natural que se encuentra en varios alimentos. La suplementación crónica de L-serina en polvo a la dieta de la paciente (que resultó en un aumento de los niveles de D-serina) fue acompañada de una mejora notable de las capacidades motoras y comunicativas de la paciente. Este estudio piloto está recibiendo un enorme interés por parte de las familias con niños que presentan mutaciones de los genes GRIN ( «GRINpatias»), y la iniciativa que coordina el Dr. Altafaj ha reclutado, a nivel mundial, un 10% de los pacientes con GRINpatias. Junto con los estudios funcionales y la evaluación de nuevas estrategias terapéuticas complementarias, el grupo que coordina el Dr. Altafaj apoya a las familias y a la comunidad clínica europea, dando a conocer esta enfermedad neuropediátrica minoritaria.
Un tratamiento prometedor y sin efectos secundarios
En efecto, la evolución de la paciente, realizada por parte de las Dras. Ángeles García Cazorla y Anna López (HSJD), demuestra que la suplementación dietética con L-serina se asocia a mejoras muy significativas en la sintomatología, tanto a nivel motor como cognitivo. «La paciente es capaz de desarrollar tareas motoras básicas pero impensables al inicio del suplemento dietético, hace 17 meses. Podríamos decir que se encuentra conectada al mundo exterior que la rodea y esto representa un paso crítico e indispensable de cara a establecer nuevas conexiones neuronales «, describe el Dr. Altafaj.
Los investigadores son prudentes pero a la vez optimistas: «los resultados que observamos en la paciente al cabo de un año y medio son muy prometedores y esperamos que siga mejorando, pero también hay que tener en cuenta que son el resultado de un esfuerzo combinado de varias intervenciones terapéuticas que llevan a cabo la familia y los equipos multidisciplinares. Sin embargo, la experiencia previa con casos clínicos similares no había mostrado mejoras tan significativas, y en este sentido este estudio nos hace ser muy optimistas y nos guía en esta dirección». Es por este motivo que, actualmente, este estudio piloto ha sido integrado por varios niños europeos con GRINpatia asociada a hipofuncionalitat los receptores NMDA, y se está organizando un estudio clínico multicéntrico a nivel europeo.
Aunque liderado desde el IDIBELL, el estudio ha sido extremadamente colaborativo y multicéntrico, incluyendo médicos e investigadores del HSJD, investigadores de la UB, UVic, el IIB Sant Pau, el IDIBAPS, y el CIBERER: «un gran entendimiento entre instituciones biosanitarias catalanas, y por encima de todo, un compromiso por parte de los participantes, con el fin de mejorar la calidad de vida de la paciente», apunta el Dr. Altafaj. A pesar de haberse iniciado de forma espontánea como proyecto sin financiación, los resultados obtenidos han sentado las bases para un nuevo proyecto financiado a nivel nacional, y que está acompañado de múltiples donaciones que permiten seguir avanzando en el estudio de estas mutaciones y de las enfermedades neurológicas que provocan.