Un equipo del Instituto de Neurociencias de la Universidad de Barcelona ha participado en el diseño del primer fotofármaco —el JF-NP-26— activado por la luz para tratar el dolor. Esta investigación, desarrollada con modelos animales y publicada en la revista eLife, la han encabezado los equipos que dirigen el profesor Francisco Ciruela, de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Barcelona, el Instituto de Neurociencias de la UB y el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), y Amadeu Llebaria, del Grupo
de Química Médica y Síntesis (MCS) del Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC-CSIC).
Optofarmacología: fármacos que se activan con la luz
En general, la farmacología convencional presenta limitaciones importantes —distribución lenta e imprecisa del fármaco, falta de especificidad espacial o temporal en el organismo, dificultad en el ajuste de la dosis, etc.— que pueden restringir la acción terapéutica de cualquier fármaco. En este contexto, la optofarmacología es una disciplina emergente en farmacología que se basa en el uso de la luz para controlar la actividad de los medicamentos. Así pues, aplicando luz sobre un fármaco fotosensible, se puede controlar el proceso de acción farmacológica con precisión espacial y temporal.
El trabajo publicado en la revista eLife ha culminado con el diseño de un fotofármaco que posee potenciales aplicaciones terapéuticas para tratar el dolor: el JF-NP-26, una molécula que se puede activar con luz localmente y cuando se quiera (es decir, con una alta resolución espaciotemporal).
«En el ámbito clínico, no existe ningún precedente del uso de la optofarmacología para mejorar el tratamiento del dolor ni de ninguna patología relacionada con el sistema nervioso. En el estadio preclínico, es decir, con modelos animales, este es el primer fotofármaco diseñado para el tratamiento del dolor in vivo», detalla el profesor Francisco Ciruela.
En esta nueva propuesta de optofarmacología, un fármaco con un mecanismo de acción conocido (por ejemplo, un analgésico) se modifica químicamente para hacerlo fotosensible e inactivo. Así modificado, el fotofármaco se activa cuando un haz de luz —dirigido mediante una fibra óptica— de una longitud de onda apropiada y con precisión milimétrica irradia el tejido diana (cerebro, piel, articulaciones, etc.).
El fotofármaco JF-NP-26 es lo que se llama un photocage, es decir, una molécula enmascarada químicamente e inactiva, que se activa mediante la luz. Comparado con otros compuestos fotosensibles, el JF-NP-26 es una molécula que cuando se administra a un animal no tiene ningún efecto farmacológico hasta que el tejido diana es irradiado con luz del espectro visible (con una longitud de onda de 405 nm). Además, no muestra efectos tóxicos ni indeseables en animales, incluso a dosis elevadas.
La iluminación del fotofármaco induce en él una rotura que libera la molécula activa (raseglurant), la cual bloquea el receptor metabotrópico de glutamato tipo 5 (mGluR5), implicado en la transmisión neuronal del dolor, entre muchas otras funciones neuronales. El bloqueo de este receptor permite anular la transmisión del dolor desde la periferia del cuerpo al cerebro del organismo. Este bloqueo lo podemos producir tanto en las neuronas periféricas como en el sistema nervioso central (cerebro) y generar, en ambos casos, un efecto analgésico como resultado final.
«La molécula liberada por la acción de la luz, el raseglurant, no pertenece a ningún grupo de fármacos del arsenal farmacológico clásico contra el dolor: los antiinflamatorios no esteroideos o AINE (paracetamol, ibuprofeno) y los opioides (morfina, fentanilo). En consecuencia, en este trabajo se describe un mecanismo analgésico poco explorado hasta ahora», precisa Ciruela.
«Curiosamente —añade el experto—, el raseglurant fue explorado en ensayos clínicos como analgésico contra la migraña, pero se descartó por su hepatotoxicidad. Esta nueva aproximación optofarmacológica del raseglurant puede evitar los efectos adversos en el hígado y abre el camino para emplearlo como analgésico».
La optofarmacología perfila un nuevo horizonte en el descubrimiento de nuevos analgésicos y de vías de administración y control de la acción farmacológica. Esta disciplina puede ayudar a ampliar el abanico terapéutico en la lucha contra el dolor y reducir notablemente los efectos indeseables de muchos fármacos (por ejemplo, el riesgo elevado de adicción de la morfina, la baja eficacia analgésica de los AINE ante el dolor intenso y crónico, etc.).
«Si comparamos las moléculas biológicas naturales que actúan en los seres vivos con los fármacos, vemos que las primeras funcionan con una gran precisión: actúan de forma localizada y con unas dosis reguladas y duraciones definidas. En cambio, los fármacos que tenemos actúan en todos los lugares y de modo poco controlado. El uso de moléculas reguladas por luz intenta superar estas carencias para poder obtener fármacos más precisos que actúen imitando a las moléculas biológicas», afirma Amadeu Llebaria. El equipo del Grupo MCS del IQAC-CSIC participa actualmente en varios proyectos de fotofarmacología, en concreto, en el diseño y la síntesis de diversas moléculas activables mediante luz. «Esta aproximación es más compleja que la de un fármaco convencional, ya que, además de las propiedades terapéuticas, se deben optimizar las respuestas fotoquímicas y fotofísicas de la molécula», apunta Llebaria.
El equipo de expertos de la UB y del IDIBELL está desplegando líneas de investigación en optofarmacología para dar respuesta a muchos problemas asociados a la farmacología convencional. «En la actualidad, estamos explorando otras moléculas con mecanismos de acción diferentes, pero basados también en receptores de membrana acoplados a la proteína G, la mayor diana terapéutica a día de hoy». En esta línea, el equipo está estudiando fotofármacos para tratar el párkinson o la psoriasis. Asimismo, explora el uso optofarmacológico de luz con diferentes longitudes de onda (verde, amarilla y roja) que son menos tóxicas todavía. «En un escenario de futuro, no podemos descartar que algunas sintomatologías se puedan aliviar con la implantación de fibras ópticas en el cerebro, tal como se implantan electrodos en la estimulación cerebral profunda en el caso del párkinson», concluye Ciruela.
Además de los grupos de la UB-IDIBELL y del CSIC, participan en este trabajo investigadores del Instituto Químico de Sarrià (IQS), la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB), el Instituto de Genómica Funcional (IGF) de la Universidad de Montpellier (Francia), la Universidad de La Sapienza (Roma) y el Instituto Neurológico Mediterráneo (Neuromed, Italia). «Cabe destacar la necesidad de impulsar la colaboración entre grupos de investigación de diferentes ámbitos de la ciencia, con el fin de explorar nuevos caminos que ayuden a entender la complejidad biológica y a desplegar todo el potencial necesario para crear tecnologías radicalmente nuevas en la mejora de la salud humana», explican los investigadores que han liderado el proyecto.