Investigadores del Instituto de Neurociencias de la UAB (INc) han identificado la alteración bioquímica y molecular que provoca la resistencia a la radioterapia y la quimioterapia en el glioblastoma, el tumor cerebral más agresivo. El hallazgo podría permitir, en un futuro, diseñar nuevas terapias más eficaces
El glioblastoma es la manifestación más agresiva de los tumores cerebrales. Debido a la elevada capacidad invasiva y su crecimiento descontrolado infiltrativo, es un tumor especialmente difícil de tratar. Actualmente, el tratamiento establecido para los pacientes con estos tumores consiste en la combinación de cirugía (cuando es posible), radiación y quimioterapia. Esta terapia ha resultado ser parcialmente eficaz, aumentando la supervivencia global de los pacientes alrededor de 15 meses. Sin embargo, esta aproximación sigue siendo ineficaz para erradicar completamente las células malignas y, por desgracia, las recurrencias son otro de los hechos característicos de este cáncer.
Un equipo de investigadores del Instituto de Neurociencias de la UAB, junto con el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge, la Universidad de Barcelona, el Hospital Universitario de Bellvitge y el Instituto Catalán de Oncología, ha identificado una alteración molecular común en el glioblastoma. Los investigadores han observado que las células de este tipo de tumor albergan un defecto intrínseco común que consiste en una incapacidad para degradar su material genético durante la apoptosis, la forma más importante de muerte celular programada inducida por la radioterapia y por agentes quimioterapéuticos.
Este defecto está relacionado con una enzima: la endonucleasa activada por caspasas, DFF40 / CAD (del inglés, Death Fragmentation Factor, 40 kDa subunidad / caspase-Activated DNase). Esta enzima, esencial para que la célula degrade su ADN durante la apoptosis, aparece disminuido y localizado de manera incorrecta dentro de las células tumorales en comparación con las no tumorales. Los investigadores han observado que la sobreexpresión de la enzima permite a las células de glioblastoma degradar correctamente su contenido genómico, de acuerdo a lo que se espera de una muerte celular apoptótica.
La degradación del ADN durante la apoptosis es esencial para que la posterior eliminación de los restos celulares tenga lugar de manera correcta. De hecho, la falta de degradación y eliminación del material genético proveniente de células malignas podría acarrear consecuencias perjudiciales para el organismo, como el rebrote de nuevos procesos tumorales, a menudo más agresivos que el original.
A pesar de los esfuerzos realizados durante la última década, hasta ahora no se había encontrado ningún defecto genético ni bioquímico común en células de glioblastoma. El descubrimiento, los bajos niveles de expresión de la enzima endonucleasa DFF40 / CAD observados y la deficiencia para degradar y compactar de forma adecuada su material genético, constituyen un potencial marcador molecular en este tumor. Además, el hecho de que esta alteración se haya observado en todos los casos estudiados hace pensar en su posible relevancia de cara a entender la agresividad de este cáncer. Los investigadores esperan que estos nuevos resultados ayuden a entender mejor lo que está pasando en el interior del tumor y, tal vez, permitan diseñar en un futuro nuevas terapias más eficaces para esta enfermedad letal.
Este hallazgo es el resultado de una estrecha colaboración entre la investigación básica y la clínica. El doctor Víctor J. Yuste, investigador del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la UAB y del Instituto de Neurociencias de la UAB, ha liderado un equipo multidisciplinar de investigadores de investigación básica, neurooncólogos, patólogos y neurocirujanos del mismo Instituto de Neurociencias, del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge, la Universidad de Barcelona, el Hospital Universitario de Bellvitge y el Instituto Catalán de Oncología. Esta investigación ha sido financiada por el Ministerio de Economía y Competitividad, con cofinanciación con fondos FEDER, y aparece publicada en Neuro-Oncology, la revista líder en el campo.

Artículo original:
An intrinsic DFF40/CAD endonuclease deficiency impairs oligonucleosomal DNA hydrolysis during caspase-dependent cell death: a common trait in human glioblastoma cells. Sánchez-Osuna M, Martínez-Escardó L, Granados-Colomina C, Martínez-Soler F, Pascual-Guiral S, Iglesias-Guimarais V, Velasco R, Plans G, Vidal N, Tortosa A, Barcia C, Bruna J, Yuste VJ. Neuro Oncol. 2016 Jan 10. pii: nov315. [Epub ahead of print]