Investigadores del grupo de Genética Molecular Humana del IDIBELL, liderados por Mercè Pérez, de la Universidad Autónoma de Barcelona y de la Clínica CIMA de Navarra, han identificado dos compuestos orgánicos pequeños que compiten con los NFATc para unirse en el mismo lugar de la proteína calcineurina y que podrían tener un potencial efecto inmunosupresor La activación de la respuesta inmune, causada por la activación de linfocitos T, es el resultado final de un conjunto de respuestas mediadas por varias vías de señalización, como la de la calcineurina hacia los factores de transcripción NFATc. La estimulación del receptor de células T produce un incremento notable de la concentración de calcio en la célula, haciendo que se active la fosfatasa calcineurina. Una vez activa, la calcineurina desfosforilan sus sustratos, incluidos los factores de transcripción NFATc y, en consecuencia, NFATc transloca al nucleo donde activa la expresión de genes y la producción de citoquinas y quimioquinas, que conduce a la activación de las células T y de la respuesta inmune.
Los investigadores han observado que estos compuestos evitan que los NFATcs activen y, por tanto, no inducen la expresión de genes de citoquinas y quimioquinas como la interleuquina-2, interferón gamma y CSF2, manteniendo los linfocitos T CD4 + humanos inactivos y no activándose, por tanto, la respuesta inmune.
Mercè Pérez ha destacado que «en contraposición a los inmunosupresores actuales ciclosporina A y FK506 (o tacrolimus) que inhiben la actividad de calcineurina hacia todos sus sustratos, estos dos compuestos no afectan a la actividad fosfatasa de calcineurina hacia otros sustratos diferentes a NFATcs». Por tanto, los investigadores creen que los efectos secundarios producidos por estos dos compuestos serán muy inferior a la de los inmunosupresores actuales.
Estos resultados pueden mejorar la tolerancia clínica de futuros inmunosupresores para pacientes con terapia inmunosupresora como en el trasplante de órganos y el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Además, estos compuestos pueden ser también útiles en el tratamiento de enfermedades donde la vía de la calcineurina-NFATc está desregulada como el cáncer.
Referencia del artículo
Matsoukas MT1, Aranguren-Ibáñez A2, Lozano T3, Nunes V4, Lasarte JJ3, Pardo L5, Pérez-Riba M6. Identification of small-molecule inhibitors of calcineurin-NFATc signaling that Mimic the PxIxIT motif of calcineurin binding partners. Sci Signal. 2015 Jun 23; 8 (382): ra63. doi: 10.1126 / scisignal.2005918.