El estudio publicado en la revista Science Signaling permitirá avanzar en la personalización del tratamiento Investigadores del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) en colaboración con investigadores del IDIBELL y el Instituto Catalán de Oncología han identificado una nueva vía de tratamiento del cáncer colorrectal. En el estudio publicado en la revista científica Science Signaling, el equipo dirigido por Luis Espinosa, investigador del grupo de investigación en células madre y cáncer del IMIM, ha demostrado que la inhibición de la actividad endosomal es una estrategia terapéutica potencial para el tratamiento de los cánceres con el gen BRAF mutado. Este descubrimiento supone un importante avance en la personalización del tratamiento del cáncer colorrectal, ya que la presencia de esta mutación se asocia con una mayor resistencia a la terapia habitual.
El cáncer colorrectal (CCR) es la segunda causa de muerte por cáncer en la población occidental. Los tumores que llevan mutaciones en los genes KRAS (un 40% de los CCR) o BRAF (entre el 5 y el 15% de este tipo de cáncer) tienen tratamientos poco efectivos y se relacionan con mal pronóstico. «Los fármacos inhibidores de KRAS son extremadamente tóxicos y en el caso de los inhibidores de BRAF, su uso es limitado debido a la adquisición de resistencia a los medicamentos. En este contexto, es de vital importancia identificar nuevas dianas terapéuticas para mejorar el tratamiento «, explica Espinosa.
En este trabajo los investigadores han estudiado muestras de 98 pacientes de cáncer colorrectal con diferentes mutaciones en los genes KRAS y BRAF. Los resultados muestran que las proteínas mutantes KRAS y BRAF, aunque activan vías similares actúan de manera diferente sobre los elementos de la vía NF-κB (sólo KRAS activa NF-κB), una de las vías más importantes en la regulación de la inmunidad innata y adquirida. Relacionado en parte con su función como reguladora de la respuesta inmune, la vía de NF-κB es también un regulador clave de la progresión del cáncer. Por este motivo, el bloqueo de este vía es una de las estrategias más habitualmente sugeridas para el tratamiento la enfermedad. En este contexto, «Identificar las diferencias en el comportamiento de KRAS y BRAF sobre los elementos de NF-κB es muy importante para poder personalizar los tratamiento basados en su inhibición, y diseñar estrategias específicas para cada tipo de cáncer. Nuestros resultados indican que los inhibidores de NF-κB no tendrían efecto sobre los tumores con BRAF mutado, a diferencia de los tumores con KRAS mutado «, explica Luis Espinosa.

Por otra parte, los resultados del estudio abren una nueva estrategia terapéutica basada en la inhibición de la enzima P45-IKKα, un tipo de proteína esencial en la progresión de los tumores, en el caso de los tumores con BRAF mutado. Esta enzima (P45-IKKα) se genera en los endosomas, un orgánulo celular que transporta material que se acaba de incorporar a la células y que necesita de un entorno ácido específico para su funcionamiento óptimo. En los experimentos han comprobado que la inhibición de la acidificación de los endosomas previene la activación de P45-IKKα y evita específicamente el crecimiento de las células cancerosas con BRAF mutado, tanto in vitro como in vivo. «Demostramos que estos inhibidores endosomal, que actualmente se utilizan por ejemplo en la prevención y tratamiento del paludismo, se pueden utilizar para impedir la metástasis del cáncer colorrectal, sin aumentar la toxicidad de los tratamientos estándares. De hecho, hemos comprobado en ratones que la inhibición de la acidificación de los endosomas potencia el efecto de la quimioterapia convencional «, explica Luis Espinosa.
Aunque estos resultados son un importante avance en la comprensión de los mecanismos de la progresión tumoral, aunque habrá mucha investigación antes de aplicar este tratamiento en la práctica clínica. El objetivo actual del equipo investigador es identificar nuevos inhibidores de la función endosomal, más eficaces y con mayor especificidad hacia la enzima P45-IKKα.
Artículo de referencia
«BRAF-induced tumorigénesis is IKKalpha dependiente but NF-kB independiente» Polo Margalef, Carlota Colomer, Alberto Villanueva, Clara Montagut, Mar Iglesias, Beatriz Bellosillo, Ramón Salazar, María Martínez-Iniesta, Manolis Pasparakis, Anna Bigas, and Lluís Espinosa. Science Signaling