Durante las últimas décadas, se ha realizado un gran esfuerzo para dilucidar las causas genéticas de los casos de cáncer colorrectal familiar. A pesar de eso, incluidos los últimos avances tecnológicos que han permitido estudiar el exoma o genoma completo de los miembros de familias afectadas, todavía no es posible explicar gran parte de la predisposición genética al cáncer colorrectal.
En el Programa de Cáncer Hereditario del ICO-IDIBELL la línea de trabajo que dirige la investigadora Laura Valle Velasco está dedicada al estudio molecular de familias de alto riesgo en las que aún se desconoce la causa genética de esta predisposición a desarrollar cáncer de colon y recto.
Con el fin de identificar nuevos genes de cáncer hereditario se ha secuenciado el exoma completo, es decir la parte codificante del genoma, de los miembros afectos de cáncer de una de estas familias. La familia estudiada mostraba un patrón de herencia aparentemente dominante, y los familiares con cáncer no habían desarrollado pólipos en el colon. De forma inesperada, se identificaron mutaciones en un gen ya conocido de predisposición al cáncer colorrectal y a poliposis colónica que sigue un patrón de herencia recesivo, el gen MUTYH.
En base a los resultados obtenidos en este estudio, se propone una reorientación del proceso de selección de familias para el estudio de MUTYH donde se contempla la presencia de un patrón de herencia dominante debido al riesgo que aportan las mutaciones en un solo alelo, la posibilidad de que no existan pólipos en el momento del diagnóstico, así como de que existan tumores con rasgos moleculares característicos de otros síndromes de cáncer colorrectal hereditario como es la inestabilidad de microsatélites.
Por otro lado, apoyando estudios previos, se propone el análisis de una mutación concreta [KRAS c.34G>T (p.G12C)], característica de los tumores asociados a MUTYH, como test de selección de familias elegibles para el estudio del gen en línea germinal.
Además de la implicación del Programa de Cáncer Hereditario este estudio ha contado con la colaboración de grupos de la Universidad de Frankfurt (Dr. Guido Plotz), de la Universidad de Oviedo (Dr. Xose S. Puente) y del Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG).


Otro estudio del equipo de Valle para caracterizar las familias con cáncer colorrectal hereditario sin causa genética conocida, ha realizado un estudio exhaustivo de los rasgos moleculares de los tumores desarrollados en el contexto del cáncer colorrectal hereditario no polipósico sin alteraciones en los genes de reparación del ADN, que causarían el síndrome de Lynch.
Para ello, se han estudiado las alteraciones genómicas, mutaciones en genes relevantes en cáncer de colon como son KRAS, BRAF, TP53 y PIK3CA, y el nivel de metilación global de islas CpG tanto en tumores hereditarios como esporádicos. Los resultados obtenidos indican que estos tumores hereditarios muestran perfiles genómicos muy similares a los perfiles de los tumores esporádicos, ambos sugerentes de una alta inestabilidad cromosómica y un bajo nivel de metilación de islas CpG.
Sin embargo, han identificado algunas características específicas, como la ganancia del cromosoma 2, la pérdida de 10q o una menor frecuencia de mutaciones en TP53, que podrían ser relevantes para el manejo clínico de estos pacientes o para la identificación de los defectos en línea germinal causantes de la agregación de cáncer en estas familias. Para este proyecto el Programa de Cáncer Hereditario ha contado con la colaboración de otros grupos del ICO-IDIBELL (Unidad de Biomarcadores y Susceptibilidad y Laboratorio de Investigación Translacional).


Nuria Seguí, Matilde Navarro, Marta Pineda, Nicole Köger, Fernando Bellido, Sara González, Olga Campos, Silvia Iglesias, Rafael Valdés-Mas, Adriana López-Doriga, Marta Gut, Ignacio Blanco, Conxi Lázaro, Gabriel Capellá, Xose S. Puente, *Guido Plotz, *Laura Valle. Exome sequencing identifies MUTYH mutations in a family with colorectal cancer and an atypical phenotype. Gut 2014 [Epub ahead of print]

Fernando Bellido, Marta Pineda, Rebeca Sanz-Pamplona, Matilde Navarro, Marga Nadal, Conxi Lázaro, Ignacio Blanco, Victor Moreno, Gabriel Capellá, Laura Valle. Comprehensive molecular characterisation of hereditary non-polyposis colorectal tumours with mismatch repair proficiency. European Journal of Cancer 2014 [Epub ahead of print]