Las proteínas RANK y su ligando RANKL (la molécula que permite que la proteína realice su función) están implicados en la formación de tumores de mama, según un estudio publicado esta semana en la revista Nature. El trabajo ha sido realizado por Eva González, actualmente investigadora del programa de Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), junto con investigadores de la empresa de biotecnología norteamericana Amgen.

Estudios previos habían demostrado la importancia de las proteínas RANK en la formación del tejido de los huesos. Varios estudios clínicos y preclínicos habían demostrado que la inhibición de RANKL es efectiva para el tratamiento de patologías relacionadas con los huesos como por ejemplo la osteoporosis y las metástasis óseas.

De hecho, la empresa de biotecnología Amgen, donde se realizó este estudio bajo la supervisión de William Dougall, ha desarrollado un anticuerpo contra RANKL (denosumab) que está en fases clínicas avanzadas tanto en Europa como en Estados Unidos y ha demostrado ser eficaz para el tratamiento de estas patologías.

Eva Gonzalez Suarez, primera autora de este trabajo junto con Allison Jacob, explica que “estudios realizados durante los últimos años en ratones habían demostrado que una correcta regulación de RANK/RANKL es esencial para el desarrollo de la glándula mamaria pero hasta ahora no existían evidencias de su implicación en cáncer de mama.”

Resultados previos obtenidos por la investigadora del IDIBELL y por otros grupos de investigación habían demostrado que RANK y RANKL se expresan en células epiteliales de mama y que la activación de la vía de RANKL aumenta la proliferación y la supervivencia de las células epiteliales de mama.

Estos resultados, junto con el hecho de que la expresión de RANK se detecta en células tumorales de mama y la alta incidencia de metástasis óseas observada en cáncer de pecho, hicieron sospechar a los investigadores que la vía de RANKL también participa en la formación de tumores de mama.

A partir de esta hipótesis, los autores del estudio generaron ratones que producían grandes cantidades de la proteína RANK en el tejido mamario. Los investigadores observaron que estos animales eran más susceptibles a sufrir lesiones pretumorales y tumores mamarios, tanto espontáneos como inducidos con la combinación de mutágenos y la hormona progesterona.

Vía RANK

Para demostrar si la vía de RANKL es también relevante en otros modelos con niveles hormonales fisiológicos se utilizó un modelo clásico de cáncer de mama en ratón, ratones que sobreexpresan el análogo a la proteína Her2 humana y que espontáneamente desarrollan tumores de mama.

La proteína Her2 tiene relevancia clínica en el contexto del cáncer de mama, ya que su expresión está aumentada en un 20% de estos tumores. En este modelo los investigadores observaron también que la inhibición farmacológica de la vía de RANKL atenuaba la formación de tumores y disminuía drásticamente la metástasis. En todos los casos la reducción de tumores observada tras la inhibición de la vía de RANK estaba precedida por una disminución en la formación de hiperplasias (aumento del tamaño del tejido) y lesiones pretumorales y por una disminución de la proliferación inducida por hormonas, destacando la relevancia de RANKL en la iniciación de tumores de mama.

En concordancia, la inhibición mediante fármacos de la vía de RANKL atenuaba la formación de tumores y lesiones pretumorales en los ratones de laboratorio que producen grandes cantidades de RANK, pero también en animales salvajes con niveles normales de RANK y RANKL. En todos los casos, los investigadores administraban a los animales dosis elevadas de progesterona.

En conjunto, los resultados obtenidos en esta investigación demuestran que los efectos permisivos de la progesterona en cáncer de mama en ratón están intervenidos por RANKL y sugieren que la inhibición de esta molécula podría ser efectiva no sólo para el tratamiento de las metástasis óseas, sino también del tumor de mama primario.

El grupo liderado por la doctora González Suárez en el IDIBELL continúa los estudios sobre RANK y RANKL en el desarrollo mamario y su implicación en la iniciación y la progresión tumoral y la metástasis, con el objetivo final de poder desarrollar estrategias terapéuticas contra el cáncer de mama.

Referencia del artículo
Eva González-Suárez*1, Allison P Jakob*, Jon Jones, Robert Mille, Martine P. Roudier-Meyer, Ryan Erwert, Jan Pinkas, Dan Branstetter, William C. Dougall. RANK ligand mediates progestin-induced mammary epithelial proliferation and carcinogenesis. Nature doi:10.1038/nature09495 [Epub ahead of print]

*Both authors contributed equally to this work

1 Investigadora IDIBELL