El carcinoma hepatocel·lular (HCC) és un dels tumors hepàtics més comuns, i la seva prevalença està augmentant ràpidament. Presenta, a més, una elevada freqüència de recaiguda i risc de metàstasi. Un estudi recent, liderat pel grup d’investigació “TGF-beta i càncer” del programa Oncobell de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), dirigit per la Dra. Isabel Fabregat, posa en relleu la necessitat d’abordar teràpies personalitzades per tractar eficientment els pacients. Una pràctica que passa necessàriament per la seva estratificació en base a les característiques moleculars específiques del tumor (els anomenats biomarcadors). Una estratègia que només serà una realitat si es descriu la gran complexitat de les vies de senyalització molecular implicades en càncer, objectiu al qual contribueix l’últim treball del grup de Fabregat. Els resultats, que són fruit de la col·laboració amb el grup de la Dra. Victòria Sanz-Moreno, del Barts Cancer Institute (Cancer Research UK), han estat publicats a la revista Cancer Letters. Per obtenir-los, s’ha treballat amb mostres d’hepatocarcinoma provinents de pacients tractats a l’Hospital Universitari de Bellvitge.
En concret, el treball busca aprofundir en el coneixement d’unes vies de senyalització molecular molt importants en el fetge i en càncer: la del receptor del factor de creixement epidèrmic (EGFR) i la del factor de creixement transformant beta (TGF-β). La via de l’EGFR es va considerar clau en el disseny de noves teràpies dirigides a combatre l’HCC. Però l’experiència clínica ha demostrat que administrar inhibidors de l’EGFR no sempre suposa un èxit terapèutic. Per exemple, els anticossos monoclonals contra EGFR (com el cetuximab), o els inhibidors de l’activitat de l’EGFR (com gefitinib o erlotinib), van mostrar una activitat modesta o nul·la en pacients amb HCC avançat. Aquest fet, de vital importància mèdica, va fer replantejar als investigadors la implicació real d’aquesta via en càncer hepàtic i els va impulsar a estudiar els detalls bioquímics que permetin aclarir el seu funcionament. Com succeeix en moltes altres vies, la complexitat d’aquestes rutes és la responsable de respostes inesperades i indesitjades als tractaments.
El EGFR pertany a una família de receptors amb funcions essencials en la proliferació cel·lular, supervivència, diferenciació, adhesió i migració. Les alteracions de la seva activitat han estat implicades en el desenvolupament i creixement de molts tumors. El TGF-β és conegut com un supressor del creixement tumoral hepàtic, que inhibeix la proliferació i indueix la mort cel·lular. No obstant això, paradoxalment, el TGF-β també modula processos com la invasió, la regulació immune i la remodelació del microambient cel·lular, que les cèl·lules canceroses poden explotar en benefici seu. En estudis anteriors, el grup de recerca ja va descriure l’existència d’una interrelació de les vies TGF-β i EGFR, que permet que les cèl·lules d’HCC s’escapin de les accions supressores induïdes pel TGF-β.
Per aquests motius, l’objectiu del treball fou comprendre com es regula l’EGFR en HCC, i si té una possible contribució als efectes pro-migratoris i invasius impulsats pel TGF-β. Els resultats obtinguts demostren que el silenciament del receptor de l’EGF facilita la capacitat del TGF-β de promoure la migració de les cèl·lules cancerígenes. I aquesta migració podria contribuir a la disseminació dels nòduls tumorals, una situació que dificulta en gran manera la intervenció quirúrgica del fetge malalt.
Per aquests motius, l’objectiu del treball fou comprendre com l’EGFR està regulat en HCC, i si té una possible contribució als efectes pro-migratoris i invasius impulsats pel TGF-β. Contràriament al que s’esperava, els resultats obtinguts demostren que el silenciament del receptor de l’EGF facilita la capacitat del TGF-β de promoure la migració de les cèl·lules cancerígenes. Usant models cel·lulars 2D/3D, l’equip ha demostrat que després de la pèrdua d’EGFR, el TGF-β és més eficient en els seus efectes pro-migratoris i invasius. Concretament, s’indueix un tipus de migració ameboide, una característica que els confereix una alta capacitat metastàtica. Aquesta migració podria contribuir a la disseminació dels nòduls tumorals, una situació que dificulta en gran manera la intervenció quirúrgica del fetge malalt.
Per tractar correctament i efectiva els pacients és necessari conèixer al màxim les característiques moleculars específiques del seu càncer, com els nivells d’expressió de TGFB1 i d’EGFR. L’estudi del grup de l’IDIBELL posa en evidència que l’EGFR es regula negativament amb freqüència en pacients amb HCC, mentre que el TGF-β es regula positivament. És més: que uns nivells baixos d’EGFR combinats amb alts nivells de TGFB1 confereixen un mal pronòstic per al pacient. Aquests resultats indiquen que el gran subconjunt de pacients d’HCC que presenten baixos nivells d’expressió d’EGFR i nivells alts de TGFB1 es beneficiarien d’atacar la via del TGF-β mitjançant inhibidors específics d’aquesta citocina, i que, al seu torn, no haurien de ser tractats amb les clàssiques teràpies dirigides contra l’EGFR.