Investigadors de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) acaben de descriure per primera vegada la implicació crucial d’una proteïna de la membrana cel·lular en el desenvolupament i la progressió del càncer de fetge segons un article publicat a la revista Journal of Hepatology. Aquesta proteïna, anomenada clatrina, és coneguda pel seu paper clau en el procés d’internalització de molècules de l’espai extracel·lular cap a l’interior de la cèl·lula, anomenat endocitosi. En aquest procés, la membrana de la cèl·lula es replega i forma vesícules, l’estructura de les quals està recoberta de clatrina. Gràcies als nous resultats, analitzar els nivells d’expressió de clatrina en biòpsies de pacients de carcinoma hepatocel·lular ajudarà a seleccionar aquells malalts que es beneficiaran d’una teràpia molt més dirigida i personalitzada.
L’equip d’investigació, liderat per la Dra. Isabel Fabregat, que és professora de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la Universitat de Barcelona i investigadora del CIBER de Malalties Hepàtiques i Digestives, ha posat en evidència que les cèl·lules hepàtiques amb característiques invasives presenten alts nivells de clatrina, proteïna de la qual no es coneixia la seva implicació en càncer de fetge. En concret, s’ha demostrat que una elevada expressió de clatrina correlaciona amb l’afavoriment de la via pro-tumorígena d’un conegut actor de la carcinogènesi hepàtica: el TGF-β. En aquest sentit, el treball aporta un coneixement completament nou i clínicament valuós a l’hora d’entendre el complex i controvertit paper del TGF-β en aquest tipus de càncer.
El TGF-β, que pertany a un ampli grup de proteïnes anomenades citocines, té un paper dual: en condicions normals, o en estadis primerencs de carcinogènesi, exerceix un paper supressor tumoral, promovent la mort cel·lular i reduint el creixement del tumor. Però en estadis avançats de càncer de fetge, on la seva via de senyalització està molt activada, les cèl·lules tumorals han adquirit capacitats per escapar de les seves funcions supressores i responen a ell induint la migració cel·lular i la invasió, i contribuint, per tant, a la disseminació del tumor.
Treballs anteriors del grup de Fabregat havien demostrat que perquè tingui lloc aquest canvi de comportament cel·lular, el TGF-β activa en les cèl·lules tumorals la via del receptor d’EGF (EGFR), la sobreexpressió i hiperactivitat del qual s’ha associat a un gran nombre de càncers. Els nous resultats han posat en evidència que la clatrina és imprescindible per al procés d’endocitosi de l’EGFR, pas determinant per a l’activació d’aquesta via pel TGF-β. Els experiments in vitro del recent treball han permès demostrar que els nivells cel·lulars de clatrina determinen, via EGFR, la funció del TGF-β. Si s’elimina l’expressió de clatrina, les cèl·lules moren. Per contra, elevats nivells de clatrina promouen el caràcter proinvasiu i tumorigen de les cèl·lules. El motiu d’aquest efecte cal buscar-lo en la funcionalitat de la via de l’EGFR: l’eliminació de la clatrina es tradueix en una inhibició d’aquesta via de senyalització. Els investigadors han demostrat, també, que el TGF-β és capaç d’induir la síntesi de clatrina, incentivant, en definitiva, un bucle d’autoestimulació.
És interessant esmentar que l’estudi també demostra que l’expressió de clatrina augmenta durant la tumorigènesi hepàtica en humans i ratolins, i la seva expressió canvia la resposta al TGF-β a favor dels senyals antiapoptòtiques / pro-tumorígenes. Hi ha una correlació positiva entre l’expressió de TGF-β i clatrina en mostres de pacients de carcinoma hepatocel·lular. Els pacients que expressen alts nivells de TGF-β i clatrina van mostrar un pitjor pronòstic i una menor supervivència.
Segons la Dra. Fabregat, “determinar els nivells d’expressió de clatrina en mostres de pacients de carcinoma hepatocel·lular pot ser de gran ajuda a l’hora de seleccionar aquells als quals se’ls pot administrar una teràpia basada en inhibidors de la via del TGF-β “. L’estudi ha comptat amb la participació activa de les diferents institucions sanitàries que integren l’IDIBELL. Les anàlisis dels tumors humans han estat realitzats per E. Ramos i T. Serrano, de l’Hospital Universitari de Bellvitge. D’altra banda, X. Solé i A. Alay, de l’Institut Català d’Oncologia, han portat a terme el tractament bioinformàtic de les dades. A més, s’ha comptat amb la col·laboració de la Universitat Complutense de Madrid.