La proteïna RAF podria ser una possible diana terapèutica contra el creixement tumoral en les vies regulades per la proteïna p38, segons un nou treball publicat a la revista Scientific Reports per un equip d’experts de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la UB i de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL). L’estudi analitza els mecanismes de regulació d’algunes vies de senyalització molecular relacionades amb la carcinogènesi i la progressió tumoral i obre noves perspectives a la lluita contra els càncers humans.

En el nou treball, que està dirigit pel catedràtic José Luis Rosa, també hi participen els investigadors Leonardo Pedrazza, Taiane Schneider, Ramon Bartrons i Francesc Ventura, del Departament de Ciències Fisiològiques de la UB i de l’IDIBELL.

Com regula la ligasa HERC1 l’activació de les cinases ERK i p38?

La proteïna p38, que pertany a la família de les cinases activades per mitògens (cinases MAP o MAPK), és un factor amb un paper destacat en la resposta a senyals d’estrès cel·lular i en el control de la proliferació i el progrés de cèl·lules tumorals.

En conjunt, les proteïnes MAPK i les cinases que les regulen —MAPKK i MAPKKK— participen en les cascades de senyalització intracel·lular com ara la via RAF/MEK/ERK, que controla processos cel·lulars essencials (creixement, proliferació, diferenciació, supervivència i migració cel·lular). Les disfuncions en la regulació d’aquestes vies de senyalització molecular poden alterar el cicle fisiològic cel·lular i originar així el creixement i la proliferació tumoral.
Ara, l’estudi publicat a la revista Scientific Reports descriu per primera vegada com l’enzim HERC1 —una ligasa d’ubiquitina— és capaç de regular el procés de migració cel·lular mitjançant la via de senyalització de MKK3/p38 regulada pel factor C-RAF.

L’estudi amplia el coneixement sobre la funció supressora de tumors de les proteïnes HERC (ligases d’ubiquitina), uns enzims que regulen la funció d’algunes proteïnes implicades en processos com el creixement i la proliferació cel·lular mitjançant el seu marcatge molecular amb molècules d’ubiquitina (ubiquitinació). En concret, el nou treball revela que la ligasa HERC1 és capaç de regular l’activació de les cinases ERK i p38 a través de la unió de molècules d’ubiquitina al factor C-RAF.
Tal com apunten els autors,  la descoberta d’una inesperada comunicació creuada entre les proteïnes RAF i la via MKK3/p38 obre noves perspectives a la recerca de futures dianes terapèutiques en la lluita contra els càncers humans.

Cal recordar que el grup investigador té una trajectòria destacada en l’estudi de les proteïnes HERC i la seva relació amb diverses patologies (càncer, atàxia, etc.). En estudis previs, l’equip ha contribuït a la caracterització funcional de dues ligases d’ubiquitina HERC1 i HERC2 (Frontiers in Oncology, 2019) i a la descripció del paper de la ligasa HERC1 en la regulació de la proliferació cel·lular mitjançant l’activació de la via de senyalització ERK per un mecanisme que afecta a l’ubiquitinació i degradació de C-RAF (Oncotarget, 2018).

La ligasa HERC2 i la regulació de la proteïna p53, supressora de tumor?

En un altre estudi, publicat a la revista Molecular Oncology, els experts de la UB i de l’IBIBELL també han constatat que la proteïna MDM2 —el principal regulador de la proteïna p53, supressora de tumors— també forma part del complex ternari conegut com a p53-HERC2-NEURL4. Són autors d’aquesta recerca els experts Jesús García Cano, Susanna Sánchez Tena, Joan Sala Gaston, Agnès Figueras, Francesc Viñals, Ramon Bartrons i Francesc Ventura, sota la direcció del catedràtic José Luis Rosa.
En els processos tumorals, les cèl·lules cancerígenes no responen als senyals moleculars que poden inhibir el seu creixement proliferatiu. La proteïna p53, que està codificada pel gen TP53, és un factor de transcripció que regula l’expressió de gens relacionats amb la reparació de l’ADN, l’estabilitat genòmica, l’aturada del cicle cel·lular, la senescència i l’apoptosi (mort cel·lular).

En més del 50 % dels càncers humans, el gen TP53 està mutat i origina una proteïna p53 no funcional que indueix la proliferació i el creixement de cèl·lules tumorals. La forma activa de p53 està constituïda per un tetràmer de quatre subunitats idèntiques, i els nivells de la proteïna estan estrictament regulats per la ligasa d’ubiquitina MDM2. En un bucle de retroalimentació negativa, l’expressió gènica de MDM2 està al seu torn regulada transcripcionalment per p53.

Segons el nou treball, l’enzim MDM2 també forma part del complex p53-HERC2-NEURL4, de manera que una disminució dels nivells d’HERC2 redueix al seu torn l’expressió de l’ARN missatger de MDM2 i, per tant, la seva transcripció. Quan l’ADN és alterat per efecte de l’agent quimioterapèutic bleomicina, la proteïna MDM2 es dissocia del complex p53-HERC2-NEURL4 i augmenta la fosforilació i l’acetilació de la proteïna p53 lligada a HERC2 i NEURL4.

El treball també constata que el promotor de MDM2 —que conté elements de resposta a p53— competeix amb HERC2 per la unió de p53, una característica que podria explicar el paper d’HERC2 en la regulació del bucle p53-MDM2 i, per tant, la seva funció en els mecanismes moleculars de supressió de tumors.