Alguns defectes en la xarxa de vasos sanguinis del sistema nerviós central s’han associat a símptomes inicials de malalties neurodegeneratives com la malaltia d’Alzheimer i l’esclerosi lateral amiotròfica (ELA). Aquesta xarxa vascular tan complexa és la que aporta els nutrients necessaris —sobretot, glucosa i oxigen— per activar totes les funcions neuronals. Ara, un estudi liderat per l’Institut d’Investigació Biomètica de Bellvitge (IDIBELL) i la Universitat de Barcelona (UB) revela que la proteïna TDP-43 és essencial per formar una xarxa de vasos sanguinis estable i madura en el sistema nerviós central.

Segons el treball, destacat ara a la portada de la revista JCI Insight, la proteïna TDP-43 també és determinant per mantenir la integritat de la barrera hematoencefàlica, que evita l’arribada de tòxics i patògens al sistema nerviós central. És dirigit pel professor Eloi Montañez, investigador principal del grup de Malalties Sistèmiques, Vasculars i Envelliment de l’IDIBELL i de la UB, i hi participen equips de la Facultat de Biologia i l’Institut de Biomedicina (IBUB) de la UB, l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras i el Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG-CRG).

Quin és el paper de la proteïna TDP-43 en el sistema vascular?

La proteïna TDP-43 és un factor clau per al funcionament del sistema nerviós i la plasticitat neuronal. És una proteïna d’unió a l’ADN i l’ARN que regula l’expressió gènica, i la seva disfunció s’ha associat a diversos trastorns neurodegeneratius.

Tot i que en els darrers anys s’ha avançat molt en la comprensió de les funcions de TDP-43 en les neurones, encara no es coneixia bé el paper que fan en les cèl·lules endotelials que integren el sistema circulatori, la formació de nous vasos sanguinis (angiogènesi) i la funció vascular.

«El treball desvela per primer cop que la TDP-43 és essencial per a la formació i l’estabilitat dels vasos sanguinis del sistema nerviós central, i per a la integritat de la barrera hematoencefàlica», detalla el professor Eloi Montañez, del Departament de Ciències Fisiològiques de la UB.

La vascularització del sistema nerviós central i la formació de la barrera hematoencefàlica estan regulades per diferents vies de senyalització; per exemple, la via de senyalització a través de les integrines que regula la interacció de les cèl·lules amb la matriu extracel·lular i la senyalització duta a terme pel factor de transcripció β-catenina.

«En l’estudi, hem descobert que la deficiència de la proteïna TDP-43 altera la matriu extracel·lular que envolta els vasos sanguinis i redueix la senyalització de la β-catenina en les cèl·lules endotelials», apunta l’investigador. «Així, els ratolins sense proteïna TDP-43 endotelial presenten múltiples hemorràgies i degeneració vascular al cervell i la medul·la espinal».

Defectes vasculars i resposta inflamatòria en neurociències

Els autors també identifiquen la TDP-43 de les cèl·lules endotelials com un factor potencial que contribueix als defectes vasculars que desencadenen la resposta inflamatòria observada en pacients diagnosticats amb malalties associades a la TDP-43.

«Algunes alteracions en els vasos sanguinis del sistema nerviós central —defectes en la integritat de la barrera hematoencefàlica o degeneració de cèl·lules endotelials— s’associen a les respostes inflamatòries i immunitàries que poden causar pèrdua neuronal. Aquest procés de degeneració neuronal és subjacent a l’origen o la progressió de diversos trastorns neurològics —ictus, retinopatia diabètica— i algunes malalties neurodegeneratives com la malaltia d’Alzheimer, l’ELA i la LATE (en anglès, limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy)».

El nou treball ajudarà a conèixer millor els mecanismes moleculars que relacionen els defectes vasculars i la neuroinflamació. «El nostre objectiu ara és analitzar si els defectes en la funció de la proteïna TDP-43 a l’endoteli dels vasos madurs podrien estar implicats en l’ELA o en altres patologies associades a TDP-43, a causa de l’augment de la permeabilitat vascular o bé els processos d’inflamació», clou l’investigador.

L’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) és un centre de recerca en biomedicina creat l’any 2004. Està participat per l’Hospital Universitari de Bellvitge i l’Hospital de Viladecans de l’Institut Català de la Salut, l’Institut Català d’Oncologia, la Universitat de Barcelona i l’Ajuntament de l’Hospitalet de Llobregat.

L’IDIBELL és membre del Campus d’Excel·lència Internacional de la Universitat de Barcelona HUBc i forma part de la institució CERCA de la Generalitat de Catalunya. L’any 2009 es va convertir en un dels cinc primers centres d’investigació espanyols acreditats com a institut d’investigació sanitària per l’Instituto de Salud Carlos III. A més, forma part del programa “HR Excellence in Research” de la Unió Europea i és membre de EATRIS i REGIC. Des de l’any 2018, l’IDIBELL és un Centro Acreditado de la Fundación Científica AECC (FCAECC).