La viroteràpia oncolítica és una estratègia terapèutica que utilitza virus modificats o seleccionats per infectar preferentment les cèl·lules tumorals. Un cop dins, els virus es multipliquen, destrueixen la cèl·lula cancerosa i estimulen una resposta immune contra el tumor. Específic, efectiu i sinèrgic amb el sistema immunitari, és el còctel perfecte. Per aquest motiu, en els darrers anys, els virus oncolítics s’han avaluat en nombrosos assaigs clínics, i alguns fins i tot han arribat a la pràctica clínica.
Ara bé, aquest tipus de teràpia s’enfronta a una barrera significativa: és molt difícil que els virus arribin al tumor de forma efectiva. Quan els virus s’administren per via intravenosa, molts són neutralitzats pel sistema immunitari o eliminats abans d’arribar al seu destí. Al cap i a la fi, són agents externs i el sistema immunitari està dissenyat per reconèixer-los i eliminar-los. Una possible solució és protegir-los durant el viatge, amagant-los o «camuflant-los». Per això, des de fa anys s’investiga l’ús de cèl·lules mare mesenquimals com a vehicles capaços de transportar aquests virus als tumors de manera més eficient.
Aquest és l’enfocament que va començar fa més d’una dècada l’equip del Dr. Rafael Moreno, del grup d’Immunoteràpia del Càncer a IDIBELL i ICO, i que ara ha fet un pas més amb l’estudi publicat recentment a Molecular Therapy Oncology. Amb CONAN (Controlled-replication ONcolytic AdeNovirus), el Dr. Moreno i el seu equip han desenvolupat una nova tecnologia que modifica tant la cèl·lula transportadora com el virus oncolític i que permet no només millorar el transport silenciós i efectiu dels virus fins al tumor, sinó també controlar a voluntat l’activació viral per maximitzar-ne l’eficàcia. El desenvolupament d’aquesta tecnologia ha estat possible gràcies a la participació del Grup Espanyol de Recerca en Càncer Ginecològic i el suport de l’Associació Espanyola Contra el Càncer (AECC), els Premis XarSMART-VSTO 2025, l’Institut de Salut Carlos III i la Generalitat de Catalunya a través del fons de patents Gínjol – CERCA 2023.
Un Cavall de Troia millorat
CELYVIR, el primer enfocament en què l’equip del Dr. Moreno va participar i desenvolupar durant més de dues dècades, va ser la primera pedra. Funcionava com un «Cavall de Troia«: les cèl·lules mesenquimals actuaven com a vehicles, portant els virus oncolítics al seu interior fins al tumor, on s’alliberaven i atacaven les cèl·lules canceroses. El sistema era efectiu i es va avaluar tant en un assaig d’ús compassiu –és a dir, en la seva administració excepcional a pacients sense alternatives terapèutiques disponibles–, com en assaigs clínics amb pacients.
Tanmateix, aquest Cavall de Troia tenia una limitació important. Els virus podien activar-se massa aviat, replicant-se dins la cèl·lula portadora mateixa i destruint-la abans que hagués tingut temps d’arribar al tumor. Com a resultat, gran part de la càrrega viral es perdia durant el trajecte i només una petita quantitat arribava a la seva destinació.
La solució ha arribat de la mà de CONAN, una nova tecnologia que permet controlar temporalment l’activació dels virus oncolítics. El sistema manté frenada la replicació viral mentre les cèl·lules mesenquimals es desplacen cap al tumor, i permet reactivar-la posteriorment amb l’administració d’un antibiòtic d’ús habitual, la doxiciclina. «CONAN és un Cavall de Troia millorat. Permet que més cavalls arribin al tumor en millors condicions i, a més, indica als virus el millor moment per sortir«, explica el Dr. Rafael Moreno.
Un interruptor per retardar la replicació viral
En altres paraules, CONAN incorpora una capa addicional de control gràcies a un sistema de regulació genètica que permet decidir, a voluntat, quan el virus comença a replicar-se. Per fer-ho, tant els vehicles com la seva càrrega han de ser modificats: les cèl·lules mesenquimals es modifiquen per expressar una proteïna repressora (TetR) i els virus oncolítics es dissenyen per incorporar seqüències específiques al seu genoma (TetO).
Així, mentre el virus està dins la cèl·lula portadora, TetR actua com un fre molecular, adherint-se a TetO i impedint la replicació viral. Un cop arriba al tumor, l’administració de doxiciclina desconnecta TetR de TetO, alliberant el fre i permetent que el virus es repliqui. «Essencialment, és un sistema on-off que podem controlar amb l’administració de l’antibiòtic: quan s’administra doxiciclina, el sistema es desbloqueja passant de «off» a «on» i permet la replicació viral. A més, un cop el virus es replica i s’allibera de la cèl·lula transportadora dins el tumor, ja no disposa d’aquest sistema de frenada, de manera que pot infectar i multiplicar-se lliurement dins de les cèl·lules tumorals produint l’efecte antitumoral desitjat», diu el Dr. Moreno.
Els resultats mostren que CONAN pot retardar eficaçment la replicació viral dins de les cèl·lules portadores sense comprometre la capacitat del virus per replicar-se més tard en les tumorals. Gràcies a això, en models preclínics d’adenocarcinoma pulmonar, CONAN va augmentar l’acumulació viral dins del tumor i va millorar l’activitat antitumoral en comparació amb les estratègies no regulades. Segons les dades de l’equip, al vuitè dia de tractament, es va detectar fins a 13 vegades més producció viral dins el tumor, cosa que es va associar a una millora del 64% en l’eficàcia antitumoral. En un segon assaig independent, aquesta millora va ser del 54%.
Una plataforma flexible per a diferents viroteràpies
Més enllà del model específic provat en aquest estudi, els investigadors destaquen que un dels principals avantatges de CONAN és la seva plasticitat. La tecnologia s’ha desenvolupat utilitzant cèl·lules mesenquimals derivades de la sang menstrual i un adenovirus específic (ICOVIR15), «però el seu disseny modular permetria adaptar el sistema a altres virus oncolítics i a diferents tipus de cèl·lules portadores«, insisteix Moreno. Aquesta flexibilitat obre la porta a una viroteràpia més adaptable a diferents tumors, vies d’administració o necessitats clíniques.
En aquest sentit, CONAN es proposa com el darrer gir tecnològic que es podria incorporar a CELYVIR. L’experiència acumulada amb aquesta estratègia, tant en fabricació com en seguretat i avaluació clínica, podria servir de trampolí per promoure el desenvolupament d’aquesta nova generació de viroteràpies controlables. «CONAN s’ha d’entendre com un CELYVIR millorat», resumeix el Dr. Moreno. «Aprofita tot el que s’ha après amb aquesta estratègia i afegeix una capa de control que pot fer-lo més precís, més efectiu i molt més adaptable.» Tanmateix, en aquest punt cal destacar que CONAN encara es troba en fase preclínica i, incorporant modificacions genètiques tant a les cèl·lules portadores com al virus, requerirà noves avaluacions reguladores abans de poder provar-lo en pacients. «És una estratègia complexa amb la qual, molt probablement, milloraríem els resultats de CELYVIR, però encara queda feina per fer abans d’arribar a la clínica«, conclou l’investigador.
L’Institut de Recerca Biomèdica Bellvitge (IDIBELL) és un centre de recerca creat l’any 2004 especialitzat en càncer, neurociències, medicina traslacional i medicina regenerativa. Compta amb un equip de més de 1.500 professionals que, dels 73 grups de recerca, generen més de 1.400 articles científics a l’any. L’IDIBELL compta amb el suport de l’Hospital Universitari Bellvitge i l’Hospital de Viladecans de l’Institut Catallà de Salut, l’Institut Català d’Oncologia, la Universitat de Barcelona i l’Ajuntament de L’Hospitalet de Llobregat.
L’IDIBELL és membre del Campus d’Excel·lència Internacional de la Universitat de Barcelona HUBc i forma part de la institució CERCA de la Generalitat de Catalunya. El 2009 es va convertir en un dels cinc primers centres de recerca espanyols acreditats com a institut de recerca en salut per l’Institut de Salut Carlos III. A més, forma part del programa «HR Excellence in Research» de la Unió Europea i és membre d’EATRIS i REGIC. Des de 2018, l’IDIBELL és un Centre Acreditat de la Fundació Científica AECC (FCAECC)