El desenvolupament del càncer no és un procés immediatament desencadenat per l’aparició d’una mutació oncogènica. Cada vegada hi ha més evidències de l’existència d’una fase intermèdia, poc definida fins ara, en què les cèl·lules ja mutades romanen en un estat latent, «acumulant el potencial necessari per créixer, com una bomba de rellotgeria biològica», explica el Dr. Antonio Gentilella, investigador principal a l’IDIBELL i professor titular de la Facultat de Farmàcia i Ciències de l’Alimentació de la Universitat de Barcelona.

L’equip de recerca en Metabolisme del càncer de  l’IDIBELL, integrat al Campus Salut Bellvitge i encapçalat pel Dr. Gentilella, ha publicat recentment un estudi a PNAS, finançat gràcies al recolzament de l’Associació Espanyola Contra el Càncer (AECC), on analitzen aquest període al detall i aporten la base molecular que ho explica. I la conclusió és reveladora: en desentranyar la base molecular, l’equip ha identificat un mecanisme ocult, prèviament desconegut, que separa temporalment l’adquisició de la mutació que inicia el càncer i l’aparició d’un tumor clínicament detectable. Es tracta de l’ eix molecular MYC-LARP1-mTOR.

De la mutació al tumor, passant per la latència

Durant dècades, el model dominant en biologia del càncer ha plantejat que les mutacions en gens clau -oncogens- impulsen de forma més o menys directa la formació de tumors. No obstant, «cada vegada hi ha més evidències que aquestes mutacions iniciadores (driver mutation), i les que s’acumulen posteriorment, poden estar presents en els teixits aparentment sans durant anys, fins i tot dècades, sense que aparegui un tumor clínicament detectable«, rebat el Dr. Gentilella.

El treball de l’IDIBELL i la UB explica aquest fenomen. Els investigadors han demostrat que la mutació oncogènica (en el seu cas, han estudiat la que afecta l’oncogen MYC, involucrat en el 60% dels càncers) «prepara» la cèl·lula per créixer, però no és capaç, per si sola, de generar massa tumoral. Perquè emergeixi un tumor, cal un segon pas: que la cèl·lula disposi dels recursos metabòlics que li permetin produir biomassa, és a dir, créixer i dividir-se de forma sostinguda. «Aquesta troballa redefineix l’origen del tumor com un procés no només genètic, sinó també metabòlic i biosintètic», apunta el Dr. Gentilella.

L’eix MYC-LARP1-mTOR: l’interruptor que decideix quan creix el tumor

L’equip investigador ha identificat un mecanisme molecular clau, l’eix MYC-LARP1-mTOR, que connecta tots dos processos, segons han vist en models de càncer colorrectal.

D’una banda, l’oncogen MYC activa un programa que posa en marxa la maquinària cel·lular necessària per produir proteïnes i créixer. De l’altra, la proteïna LARP1 manté aquest programa llest però inactiu, a l’espera d’un senyal. Aquest senyal arriba quan l’entorn proporciona les condicions necessàries per créixer, i el programa rep el permís per executar-se a través de mTOR. És llavors, i només llavors, quan inicia l’expansió tumoral. Així doncs, en global, l’ eix MYC-LARP1-mTOR actua com un interruptor biològic que separa temporalment preparació i execució del creixement tumoral.

El treball s’ha realitzat en models de càncer colorrectal. No obstant, el seu abast podria ser molt més gran, ja que «MYC està alterat en més del 60% dels càncers humans, la qual cosa suggereix que l’eix MYC-LARP1-mTOR estaria probablement implicat en múltiples tipus tumorals«, detalla Gentilella. “Tenim evidències experimentals preliminars que aquest model també és vàlid per a altres tumors», afirma.

Una finestra d’oportunitat per interceptar el càncer abans de la seva aparició

En conjunt, aquest estudi proposa una nova manera de conceptualitzar l’inici del càncer com un procés de dos passos. Lluny de ser conseqüència d’una o diverses mutacions, el càncer emergiria després d’un període silenciós en què les cèl·lules transformades romanen a l’espera d’un entorn favorable per desenvolupar el tumor. Això obre una finestra d’oportunitat molt valuosa abans de l’expansió tumoral, que assenyala un possible marge d’intervenció per interceptar el càncer abans de la seva aparició.

En aquest sentit, LARP1 seria la diana molecular més important, en connectar funcionalment MYC -que prepara la maquinària per a l’expansió – i mTOR -que dona el senyal d’aprovació per a l’expansió-. «Encara és aviat per parlar d’aplicacions clíniques directes, però tot apunta que alterar LARP1 interfereix amb aquest reservori de cèl·lules latents i el procés d’iniciació del càncer«, detalla el Dr. Gentilella. L’equip continua treballant en aquesta línia, i els primers resultats obtinguts en models animals confirmen que LARP1 resulta essencial per a l’aparició del tumor i, a més, proporcionen una eina única per estudiar el període de latència tumoral i desenvolupar estratègies destinades a impedir que el càncer arribi a manifestar-se.

Aquest avenç s’emmarca en l’ecosistema del Campus de Salut Bellvitge, que impulsa un model integral d’atenció i recerca en càncer alineat amb les estratègies europees per transformar l’abordatge de la malaltia d’aquí al 2030. Comprendre aquest estat latent —fins ara invisible— no només redefineix com entenem l’origen del càncer, sinó que obre noves preguntes clau sobre quan comença realment la malaltia i com podria interceptar-se abans que arribi a desenvolupar-se.

Sobre IDIBELL

L’Institut de Recerca Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) és un centre de recerca creat el 2004 especialitzat en càncer, neurociència, medicina translacional i medicina regenerativa. Compta amb un equip de més de 1.500 professionals que, des dels 73 grups de recerca, generen més de 1.400 articles científics a l’any. L’ IDIBELL està participat per l’ Hospital Universitari de Bellvitge i l’ Hospital de Viladecans de l’ Institut Català de la Salut, l’ Institut Català d’ Oncologia, la Universitat de Barcelona i l’ Ajuntament de L’Hospitalet de Llobregat.

IDIBELL és membre del Campus d’Excel·lència Internacional de la Universitat de Barcelona HUBc i forma part de la institució CERCA de la Generalitat de Catalunya. El 2009 es va convertir en un dels cinc primers centres d’investigació espanyols acreditats com a institut d’investigació sanitària per l’Institut de Salut Carles III. A més, forma part del programa «HR Excellence in Research» de la Unió Europea i és membre d’EATRIS i REGIC. Des de l’any 2018, IDIBELL és un Centre Acreditat de la Fundació Científica AECC (FCAECC).

Sobre el Comprehensive Cancer Centre de Bellvitge

Aquesta recerca s’emmarca dins de l’acció del Campus Salut Bellvitge com a Comprehensive Cancer Centre (CCC), el màxim reconeixement europeu en l’àmbit de l’oncologia, per part de l’Organització of European Cancer Institutes (OECI). Es tracta de l’únic CCC de l’Estat espanyol i de Catalunya on participen quatre institucions públiques independents (Hospital de Bellvitge, IDIBELL, ICO i UB) que realitzen un abordatge del càncer de forma coordinada i en xarxa amb un equip de més de 1.500 professionals que lideren des de la recerca a la prevenció passant per l’atenció assistencial integral.