El colangiocarcinoma intrahepàtic és un tumor maligne que neix als conductes que recullen la bilis al fetge i la porten fins a l’intestí prim. És un tumor molt difícil de diagnosticar en les primeres etapes de desenvolupament per l’absència de símptomes específics, cosa que dificulta enormement la possibilitat que aquests tumors siguin eliminats quirúrgicament, que en l’actualitat és l’únic tractament amb potencial curatiu. Per això, la mortalitat associada a aquest tumor és molt alta, i sumat a l’augment de casos observat en els últims anys, està convertint-se en un problema de salut pública important. Tot i que recentment l’aprovació de la immunoteràpia ha suposat un avenç en el tractament d’aquests tumors, la majoria dels pacients no respon adequadament, per la qual cosa cal buscar noves estratègies.
En aquest context sorgeix l’estudi recentment publicat a la revista Signal Transduction and Targeted Therapy de l’editorial Springer Nature, en la qual s’ha identificat una nova via potencial de tractament per intentar augmentar la supervivència d’aquests pacients. La investigació ha estat liderada pel Dr. Javier Vaquero, líder del Laboratori de tumors hepatobiliars al Centre d’Investigació del Càncer (CSIC-Universitat de Salamanca), i per la Dra. Isabel Fabregat, líder del grup de recerca en TGF-beta i càncer a l’IDIBELL, ambdós investigadors del CIBEREHD. Aquest treball ha estat finançat en la seva major part per l’Agència Estatal d’Investigació (AEI), l’Associació Espanyola Contra el Càncer (AECC) i el CIBEREHD (de l’Institut de Salut Carles III).
Identificació del problema: existeixen inhibidors que promouen el desenvolupament tumoral
En els últims anys s’estan avaluant múltiples dianes terapèutiques amb l’objectiu d’augmentar l’eficàcia de la immunoteràpia. En aquesta línia, s’han provat inhibidors de la via de senyalització del TGF-β en diversos assajos clínics a causa del potent paper immunosupressor d’aquesta via. No obstant això, aquests intents han resultat fallits.
L’estudi del Dr. Vaquero i la Dra. Fabregat representa un important avenç en el coneixement del colangiocarcinoma, atès que proposa una explicació a aquestes temptatives sense èxit. Tradicionalment, s’ha pensat que la via de senyalització TGF-β afavoreix el desenvolupament de tumors, per la qual cosa molts esforços terapèutics s’han centrat a bloquejar-la. No obstant, aquest estudi demostra que, en el cas del colangiocarcinoma, la via TGF-β en realitat frena el creixement de les cèl·lules tumorals, per la qual cosa inhibir-la directament pot ser perjudicial i afavorir la progressió del tumor en determinats contextos. En aquesta situació, apunta la Dra. Fabregat: “Els nostres resultats mostren una diferència molt important respecte a altres tumors hepàtics com el carcinoma hepatocel·lular, que podrien explicar la fallada dels assajos clínics amb aquests inhibidors”.
Descoberta clau: una nova forma de bloquejar el creixement del tumor
Per evitar aquests efectes no desitjats, els investigadors han centrat els seus esforços en dues proteïnes, NOX4 i NOX1, que s’expressen específicament en un tipus cel·lular dins del microambient tumoral, els fibroblasts associats al càncer, els quals donen suport i alimenten les cèl·lules tumorals. La investigació ha demostrat que la inhibició simultània d’aquestes dues proteïnes amb el fàrmac Setanaxib aconsegueix frenar la progressió tumoral en models preclínics, sense afectar negativament les cèl·lules tumorals ni altres teixits. L’ús d’aquest inhibidor dual de NOX4/NOX1 permet atacar específicament el microambient tumoral, debilitant el suport que el tumor necessita per créixer i resistir als tractaments.
Els resultats en cultius cel·lulars i models animals mostren una reducció significativa del creixement tumoral i una millora en la infiltració de cèl·lules immunitàries beneficioses, cosa que podria potenciar l’eficàcia de la immunoteràpia en futurs estudis. “El Setanaxib és una molècula amb molt potencial que ja s’està provant a nivell clínic en altres tumors amb característiques similars, cosa que podria accelerar la seva possible aplicació en pacients amb colangiocarcinoma. A més, el nostre estudi obre la porta a noves combinacions terapèutiques que podrien millorar la supervivència i la qualitat de vida dels pacients” destaca el Dr. Vaquero.
Esforç internacional
A més de l’esforç experimental dut a terme pels Drs Ester González-Sánchez i Josep Amengual, pertanyents als grups del Dr. Vaquero i la Dra. Fabregat, aquesta investigació és fruit d’una col·laboració nacional i internacional i multidisciplinària, que ha involucrat nombrosos centres d’excel·lència en biomedicina i oncologia pertanyents a xarxes nacionals col·laboratives, com el CIBEREHD, i a la Xarxa Europea per a l’estudi de Colangiocarcinoma (ENS-CCA) i a la COST Action CA22125 – Precision BTC Network. Aquesta sinergia nacional i internacional demostra la necessitat de la col·laboració per arribar a l’excel·lència científica i a una investigació translacional de qualitat.
L’Institut de Recerca Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) és un centre de recerca creat el 2004 especialitzat en càncer, neurociència, medicina translacional i medicina regenerativa. Compta amb un equip de més de 1.500 professionals que, des dels 73 grups de recerca, generen més de 1.400 articles científics a l’any. L’ IDIBELL està participat per l’ Hospital Universitari de Bellvitge i l’ Hospital de Viladecans de l’ Institut Català de la Salut, l’ Institut Català d’ Oncologia, la Universitat de Barcelona i l’ Ajuntament de l’ Hospitalet de Llobregat.
IDIBELL és membre del Campus d’Excel·lència Internacional de la Universitat de Barcelona HUBc i forma part de la institució CERCA de la Generalitat de Catalunya. El 2009 es va convertir en un dels cinc primers centres d’investigació espanyols acreditats com a institut d’investigació sanitària per l’Institut de Salut Carles III. A més, forma part del programa “HR Excellence in Research” de la Unió Europea i és membre d’EATRIS i REGIC. Des de l’any 2018, IDIBELL és un Centre Acreditat de la Fundació Científica AECC (FCAECC).