La replicació de l’ADN és un procés essencial per a la divisió cel·lular. Per garantir la seva fidelitat, les polimerases ε i δ —codificades pels gens POLE i POLD1— no només sintetitzen noves cadenes d’ADN, sinó que també corregeixen possibles errors gràcies a la seva activitat exonucleasa. Quan aquesta funció correctora es veu compromesa, es produeix una acumulació massiva de mutacions que pot afavorir el desenvolupament de diversos tipus de càncer.
En un estudi recentment publicat a la revista Modern Pathology, el grup de recerca en Càncer Hereditari de l’Institut de Recerca Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) i l’Institut Català d’Oncologia (ICO), ha caracteritzat en profunditat totes les variants patogèniques conegudes fins a la data en els gens POLE i POLD1, avaluant la seva localització, patogenicitat, implicació clínica i perfil mutacional tumoral associat.
Mutacions relacionades amb tumors hipermutats
L’estudi inclou l’anàlisi de 360 tumors portadors de mutacions somàtiques en POLE i POLD1, així com de 250 individus amb mutacions germinals en aquests gens, pertanyents a 70 famílies descrites en la literatura científica. Els resultats confirmen que les mutacions somàtiques en POLE s’associen principalment a tumors d’endometri i, en menor proporció, a càncers colorectals, d’ovari i gliomes. D’altra banda, les mutacions germinals en POLE i POLD1 es vinculen amb una síndrome de predisposició hereditària al càncer, anomenat PPAP, que comporta un risc elevat de desenvolupar poliposi i càncer colorectal, i en menor mesura, càncer d’endometri i altres tipus tumorals.
Els tumors derivats d’aquestes alteracions es caracteritzen per una elevada càrrega mutacional, la qual cosa permet classificar-los com a tumors hipermutats o ultramutats. A més, les mutacions acumulades presenten patrons específics, coneguts com a firmes mutacionals, que varien segons el gen afectat.
La implicació clínica d’aquestes mutacions
L’estudi també destaca que el tipus de mutació i el gen implicat influeixen en paràmetres clínics clau com l’edat de diagnòstic, l’agressivitat del tumor o la càrrega mutacional, cosa que té implicacions directes en l’abordatge clínic.
Segons la Dra. Laura Valle, investigadora principal de l’IDIBELL i l’ICO i autora sènior del treball, “aquests resultats ens permeten avançar en el coneixement sobre els gens POLE i POLD1 i l’impacte de les seves mutacions tant en el context hereditari com en tumors esporàdics, on causen l’acumulació un nombre extremadament elevat de mutacions. Aquest fenomen s’associa a millor pronòstic i major sensibilitat a la immunoteràpia, per la qual cosa és fonamental integrar-lo en el diagnòstic i la presa de decisions terapèutiques”.
Aquest treball, finançat en la seva major part per l’Agència Estatal de Recerca i el CIBERONC, representa un avenç clau en oncologia de precisió. Incorporar el perfil genètic específic de cada pacient o tumor permet personalitzar el seguiment clínic, el consell genètic i les estratègies terapèutiques per abordar millor cada cas.
L’Institut de Recerca Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) és un centre de recerca creat el 2004 especialitzat en càncer, neurociència, medicina translacional i medicina regenerativa. Compta amb un equip de més de 1.500 professionals que, des dels 73 grups de recerca, generen més de 1.400 articles científics a l’any. L’ IDIBELL està participat per l’ Hospital Universitari de Bellvitge i l’ Hospital de Viladecans de l’ Institut Català de la Salut, l’ Institut Català d’ Oncologia, la Universitat de Barcelona i l’ Ajuntament de l’ Hospitalet de Llobregat.
IDIBELL és membre del Campus d’Excel·lència Internacional de la Universitat de Barcelona HUBc i forma part de la institució CERCA de la Generalitat de Catalunya. El 2009 es va convertir en un dels cinc primers centres d’investigació espanyols acreditats com a institut d’investigació sanitària per l’Institut de Salut Carles III. A més, forma part del programa “HR Excellence in Research” de la Unió Europea i és membre d’EATRIS i REGIC. Des de l’any 2018, IDIBELL és un Centre Acreditat de la Fundació Científica AECC (FCAECC).