El fetge dels mamífers presenta una capacitat regenerativa extraordinària, capaç de restaurar completament la seva massa i funció després d’una lesió o una resecció parcial. Una recerca liderada per investigadors de la Universitat de Barcelona ha identificat les regions de l’ADN que activen la regeneració d’aquest òrgan. L’estudi, publicat a la revista Cell Genomics, proporciona un mapa a escala genòmica de les interaccions entre els elements reguladors de la regeneració hepàtica i els gens clau implicats en aquest procés. Els resultats permeten comprendre millor els mecanismes fonamentals de la regeneració i, en un futur, podrien tenir implicacions per al desenvolupament de la medicina regenerativa.
El treball el signen la investigadora Palmira Llorens-Giralt, primera autora de l’article, i els catedràtics Florenci Serras i Montserrat Corominas, tots tres del Departament de Genètica, Microbiologia i Estadística de la Facultat de Biologia i de lʼInstitut de Biomedicina de la UB (IBUB). També han participat investigadors de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) i del Àrea de Malalties Hepàtiques i Digestives del CIBER (CIBEREHD), del Centre de Regulació Genòmica (CRG) i de l’Institut de Biologia Molecular de Barcelona (IBMB-CSIC).
L’estudi utilitza el fetge de ratolí després d’una resecció de l’òrgan per analitzar els canvis en la cromatina, l’estructura en què s’organitza l’ADN dins del nucli de la cèl·lula, que té un paper clau en la regulació de l’expressió gènica durant la regeneració. “La resecció o hepatectomia parcial és una pràctica clínica habitual, tant en l’extirpació de tumors hepàtics com en transplantaments de donant viu, on part del fetge es trasplanta a un pacient amb disfunció hepàtica, de manera que entendre com funciona aquest procés pot ajudar a dissenyar estratègies que n’optimitzin la resposta”, explica Montserrat Corominas, que ha coordinat la recerca juntament amb Isabel Fabregat, cap del grup de recerca en TGF-beta i càncer de l’IDIBELL.
Paral·lelismes amb el desenvolupament embrionari del fetge
Per tal d’obtenir una visió global i dinàmica del procés de la regeneració, els investigadors han analitzat múltiples dades genòmiques que han permès, entre altres, comparar la regeneració amb el desenvolupament embrionari del fetge i detectar paral·lelismes entre ambdós processos. Amb aquest enfocament han pogut demostrar que l’expressió de gens clau per a la regeneració està orquestrada per una àmplia varietat d’elements reguladors, incloent-hi potenciadors – regions de l’ADN que activen l’expressió de gens – específics de la regeneració, però també potenciadors del desenvolupament reactivats – reutilitzats de diverses etapes del desenvolupament embrionari-.
Els investigadors també han descobert que la regeneració hepàtica implica la repressió de potenciadors que regulen funcions metabòliques específiques del fetge, especialment aquells implicats en el metabolisme de les grasses i altres lípids. “Això revela que la regeneració és un procés altament regulat en què s’estableix una relació inversa: es prioritzen aquests programes de proliferació mentre que s’inhibeixen temporalment processos metabòlics de gran demanda energètica, com ara la síntesi d’àcids biliars i retinols”, subratlla Palmira Llorens-Giralt.
L’estudi també identifica possibles reguladors transcripcionals que orquestren la regeneració hepàtica: es tracta de tres factors de transcripció, proteïnes que regulen l’activitat dels gens estimulant o reprimint la seva transcripció. Així, a l’inici de la regeneració hepàtica, els complexes AP-1 i ATF3 serien els encarregats d’activar els potenciadors responsables d’encendre els programes transcripcionals per permetre que els hepatòcits surtin del seu estat inactiu i comencin a proliferar. En una segona fase, aquesta regulació passaria a ser dominada per NRF2.
Un pont cap a la medicina regenerativa translacional
Un dels elements destacats del nou treball és que proporciona un mapa de tot el genoma de les interaccions entre potenciadors i gens. Juntament amb la identificació dels reguladors clau en la regeneració hepàtica primerenca, podrien ser un recurs valuós per a futures investigacions centrades en elements reguladors implicats en la regeneració hepàtica.
Tot i que es tracta d’un estudi de recerca bàsica, i per tant, té com a objectiu comprendre millor els mecanismes fonamentals de la regeneració, sense una aplicació clínica immediata, els investigadors destaquen que pot tenir implicacions per al desenvolupament de la medicina regenerativa. “Aquest coneixement profund és el que permet establir les bases per a futurs avenços mèdics i, finalment, traduir-se en intervencions terapèutiques concretes, com ara fàrmacs que activin potenciadors específics o que modulin la resposta regenerativa. Estudis com aquest, per tant, poden actuar com un pont cap a la medicina regenerativa translacional”, conclouen els investigadors.
L’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) és un centre de recerca creat el 2004 i especialitzat en càncer, neurociència, medicina translacional i medicina regenerativa. Compta amb un equip de més de 1.500 professionals que, des de 73 grups de recerca, publiquen més de 1.400 articles científics a l’any. L´IDIBELL està participat per l´Hospital Universitari de Bellvitge i l´Hospital de Viladecans de l´Institut Català de la Salut, l´Institut Català d´Oncologia, la Universitat de Barcelona i l´Ajuntament de L´Hospitalet de Llobregat.
IDIBELL és membre del Campus d´Excel·lència Internacional de la Universitat de Barcelona HUBc i forma part de la institució CERCA de la Generalitat de Catalunya. L’any 2009 es va convertir en un dels cinc primers centres de recerca espanyols acreditats com a institut de recerca sanitària per l’Institut de Salut Carlos III. A més, forma part del programa HR Excellence in Research de la Unió Europea i és membre d’EATRIS i REGIC. Des de l’any 2018, l’IDIBELL és un Centre Acreditat de la Fundació Científica AECC (FCAECC).