Un tumor poc freqüent i agressiu que s’origina als nervis

Pot semblar estrany, però els tumors també poden sorgir als nervis. Aquest és el cas dels tumors malignes de la beina dels nervis perifèrics (MPNST), un tipus de sarcoma agressiu amb una alta tendència a fer metàstasi. Els sarcomes són un grup de tumors que s’originen a cèl·lules del teixit connectiu, com ara ossos, cartílag, múscul, greix o la beina dels nervis, on precisament apareixen els MPNSTs. Al voltant del 50% dels MPNSTs apareixen a la població general, mentre que l’altre 50% es desenvolupa dins el context de la Neurofibromatosi tipus 1 (NF1), una malaltia genètica en la qual els individus tenen un risc d’entre un 10-15% de desenvolupar aquest tumor, afectant tant nens com adults al llarg de la seva vida.

Un recurs valuós: una plataforma preclínica per a la medicina de precisió

Actualment, no hi ha una teràpia eficaç per als MPNSTs més enllà d’una cirurgia oportuna, ja que la radioteràpia o la quimioteràpia convencionals no mostren respostes gaire satisfactòries. Aquesta manca d’opcions terapèutiques va impulsar, ara fa gairebé 15 anys, els equips de la Dra. Conxi Lázaro (Càncer Hereditari a IDIBELL) i el Dr. Eduard Serra (Càncer Hereditari a IGTP), juntament amb l’expertesa del Dr. Alberto Villanueva i la col·laboració de diversos clínics com el Dr. Ignacio Blanco, a desenvolupar una sòlida plataforma preclínica que consisteix en xenoempelts derivats del pacient (PDX) d’MPNSTs humans implantats als nervis de ratolins immunodeficients, així com en l’establiment de múltiples línies cel·lulars d’MPNSTs.

“Ha estat un tasca que ha requerit paciència i col·laboració durant molts anys, i que ara arriba a la seva maduresa. Estem molt satisfets que la plataforma hagi estat una inversió exitosa de la qual ara n’estem veient tot el potencial. M’agradaria donar les gràcies a moltes de les persones implicades, especialment a la Dra. Juana Fernández, que dirigeix la plataforma Mouse Lab a l’IDIBELL, i que ha estat clau per a aquest èxit. També voldria agrair el suport constant de la Fundación Proyecto Neurofibromatosis, l’incalculable i constant suport de la qual, fins i tot en temps difícils, va permetre el desenvolupament d’aquesta plataforma“, va esmentar la Dra. Lázaro, una de les autores principals de l’estudi.

Tots els models i tumors primaris han estat caracteritzats genòmicament i comparats, permetent emprar-los en les estratègies de medicina de precisió, on els fàrmacs s’ajusten per tractar els tumors en funció de les mutacions específiques que s’hi identifiquen. Amb el temps, aquest recurs ha crescut de manera notable, i ara inclou molts models diferents d’MPNSTs i serveix de base per al cribratge de fàrmacs i per predir respostes als tractaments.

“El tipus més comú d’MPNST s’inicia en perdre la funció de tres gens importants, anomenats gens supressors de tumors: NF1, CDKN2A i PRC2 (ja sigui SUZ12 o EED). Hem tingut la sort que ja existeixen inhibidors dirigits a les vies afectades per aquestes mutacions. Així, aprofitant la feina feta per altres equips de recerca -la ciència i la recerca és com ser un ‘casteller’- vam començar el projecte finançat per La Marató de TV3, per combinar aquests fàrmacs i avaluar-ne el seu potencial per a l’aplicació clínica“, afirma el Dr. Serra, l’altre autor principal del treball.

Del cribratge de fàrmacs a la clínica: una recerca amb impacte

En una primera fase, els investigadors es van beneficiar d’una fructífera col·laboració amb el Dr. Marc Ferrer, del National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) a l’NIH (Estats Units), i van utilitzar la robòtica per fer el cribratge de centenars de combinacions d’inhibidors de cada classe: MEKi, per dirigir-se a la pèrdua de NF1; CDKi per la pèrdua de CDKN2A; i BETi per la pèrdua de funció de PRC2. Es van seleccionar les millors combinacions, es van validar in vitro utilitzant un ampli panell de línies cel·lulars d’MPNSTs i, finalment, es van provar in vivo mitjançant la plataforma preclínica PDX, que representa tant MPNSTs associats a NF1 com MPNSTs esporàdics. Els investigadors van observar bones respostes en utilitzar combinacions seleccionades de dues classes d’inhibidors diferents, MEKi-BETi, però les millors respostes es van obtenir amb l’acció combinada dels tres inhibidors, MEKi-BETi-CDKi.

“Al principi, estàvem entusiasmats amb el tractament combinat MEKi-BETi, perquè per primera vegada, als nostres models de PDX, vam veure com els MPNSTs humans es reduïen. Tanmateix, el moment més sorprenent va ser quan vam observar que alguns tumors desapareixien completament amb la triple combinació MEKi-BETi-CDKi. Després de tot l’esforç, veure el potencial d’aplicaicó clínica va ser un moment increïblement gratificant“, explica Sara Ortega, la primera autora de l’estudi i peça clau del projecte, que forma part de la seva tesi doctoral, que defensarà aquest any.

Arribats a aquest punt, va ser l’estreta col·laboració amb els professionals clínics, especialment amb el Dr. Héctor Salvador del Pediatric Cancer Center de l’Hospital Sant Joan de Déu, la que va fer possible que aquests resultats preclínics servissin de base per a la seva aplicació a la pràctica clínica. Inicialment, els resultats recolzaven l’ús compassiu de la combinació MEKi-BETi en pacients pediàtrics amb un MPNST. El Dr. Salvador, juntament amb la Dra. Claudia Valverde de l’Hospital Vall d’Hebron, van facilitar l’accés a nous inhibidors, que actualment s’estan provant en entorns clínics. A més, el Dr. Salvador i l’Alicia Castañeda han començat a administrar la combinació MEKi-BETi com a ús compassiu en infants afectats per MPNST. Pel que fa a la combinació MEKi-BETi-CDKi, es necessiten més estudis preclínics per optimitzar els règims d’administració i minimitzar els efectes tòxics. No obstant, aquests prometedors resultats, sumats a un assaig clínic actualment en curs als Estats Units liderat per altres grups clínics, tenen com a objectiu proporcionar les evidències necessàries per permetre’n una aplicació clínica més àmplia en un futur proper.

“Encara queda molt per fer -més dades preclíniques, règims de tractament optimitzats, toxicitat reduïda-, però els primers passos per a la medicina de precisió en el tractament dels MPNSTs de cara al futur ja estan en marxa“, conclou l’equip.

L’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) és un centre de recerca en biomedicina creat l’any 2004. Està participat per l’Hospital Universitari de Bellvitge i l’Hospital de Viladecans de l’Institut Català de la Salut, l’Institut Català d’Oncologia, la Universitat de Barcelona i l’Ajuntament de l’Hospitalet de Llobregat.

L’IDIBELL és membre del Campus d’Excel·lència Internacional de la Universitat de Barcelona HUBc i forma part de la institució CERCA de la Generalitat de Catalunya. L’any 2009 es va convertir en un dels cinc primers centres d’investigació espanyols acreditats com a institut d’investigació sanitària per l’Instituto de Salud Carlos III. A més, forma part del programa “HR Excellence in Research” de la Unió Europea i és membre de EATRIS i REGIC. Des de l’any 2018, l’IDIBELL és un Centro Acreditado de la Fundación Científica AECC (FCAECC).